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盐酸益母草碱对更年期小鼠的药效学研究综述
摘要
本文首先对益母草的开发与应用进行了介绍；然后通过介绍对益母草碱的认识、发展过程以及其作用，引出了益母草碱对更年期抑郁样的作用；接着讲述了对更年期综合征的认识及其研究进程；最后讲述了新药基础药效学研究程序。
关键词：益母草益母草碱 更年期综合征
1 益母草的开发与应用
1.1益母草的传统应用
益母草为一味沿用几千年的古老中药材，《本草纲目》载其活血破血，调 经解毒，治胎漏难产，胎衣不下，血晕，血风，血痛，崩中漏下[1]。传统上以地上部分入药，能活血以通经，并能行瘀血而新血不伤， 生新血而瘀血不至，又能清热解毒，化瘀调经。历代本草均有记载，古本草中所记载的益母草品种繁多且混乱，包括细叶益母草等益母草属植物以及夏至草、白龙穿彩等唇形科植物，但性味归经说法基本一致，多用于血滞经闭, 产后血瘀腹痛等诸症，冠以益母之名。
1.2益母草的现代开发
今用益母草为唇形科植物益母草的新鲜或干燥地上部分，广泛用于经产妇科疾病，常用制剂如复方益母草口服液、益母草颗粒、益母草片、益母草胶囊、复方益母草膏等。现代研究表明，益母草具有多方面的作用，包括抗心肌缺血[2]、降血黏度[3]、抗凝[4]、兴奋子宫[5]等。基于益母草在妇女经产方面广泛的应用，众多学者对益母草化学成分及临床前子宫方面的药理作用不断地进行探索研究。表明益母草可兴奋离体子宫，且物质基础为水提取物、水溶性生物碱、总黄酮，兴奋子宫可能与H1受体、β受体和Ca2 -ATP 酶相关、抑制缩宫素所致的子宫痉挛、促进流产子宫复旧，缩短子宫出血时间，机制与增强子宫收缩，促进宫内残留物排出，提高大鼠血清E2水平相关[6]。益母草可用于原发性痛经、功能性子宫出血等疾病[7]
1.3益母草的研究方向
目前研究表明，益母草水提取物、水煎醇沉提物、醇提物均能增加大鼠离体子宫的张力、收缩强度、频率和子宫活动力。但有学者发现，益母草对子宫存在双向调节作用，既能兴奋处于抑制状态的子宫，又能抑制处于兴奋状态的子宫。 益母草对子宫的兴奋作用解释了其可用于产后止血的功能，却很难阐明其治疗痛经的机制。由于中药成分比较复杂，推断益母草对子宫的双向调节作用可能是由其含有的不同有效成分造成的[8]。益母草的药理作用和它所含生物碱密切相关，如益母草碱、水苏碱、益母草啶和益母草宁等，其中，益母草碱是益母草特有的生物碱[9]。
2 益母草碱的认识及其作用
2.1生物碱的简介
生物碱是自然界广泛存在的一类含氮有机化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗病 毒、抗菌等多方面的药理活性，是许多中草药和药用植物的有效成分。从生物碱 中已经发现了许多药物，如抗肿瘤药物喜树碱、抗菌药物小檗碱、平喘药物麻黄 碱等[10]。
2.2益母草碱的研发历程
益母草碱(leonurine)分子式为C14 H21N3O5,是从传统中药益母草中提取的一种含量最多、活性最强的生物碱,最早是从南非植物狮耳草(leonotis leonurus)中提取得到的一种生物碱。1962年，Hayashi[11]首次从中国细叶益母草(leonurus sibiricus) 中分离得到了生物碱益母草碱。2010年，Zhu[12]等研究小组对益母草碱的心肌保护作用进行了体内外评价。体内研究发现，益母草碱可通过降低大鼠左心室舒张压明显改善心肌功能。并合成了益母草碱的衍生物 leonurine-SPRC，并评价了 leonurine-SPRC活性。结果表明，leonurine-SPRC在纳摩尔浓度时即可保护低氧诱导的新生大鼠心室心肌损伤。作用机制可能是益母草碱改善了心肌 细胞内硫化氢的产生，表现出了强的抗氧化作用，阻止心肌细胞的凋亡。
2011年，Zhu[13]等研究发现，益母草碱可抑制 TNF-α诱导的粘附微粒的mRNA和蛋白的表达，还可抑制TNF-α激活的p38磷酸化，降低NF-κB p65的磷酸化、核转录、及其与 DNA 结合能力。益母草碱在植物中含量很低，在0.1%以下，提取分离的难度很大，成本也较高。在临床上主要以益母草的粗提物制成益母草膏、益母草冲剂等剂型应用，给药量太大患者依从性不好。因此，通过化学合成的方法来制备益母草碱[10]。
2.3 益母草碱的制备
向100 mL 圆底烧瓶中加入益母草胺(1.4 g，5.2 mmol)、S-甲基异硫脲硫酸盐 (1.456 g，10.4 mmol)及四丁基溴化铵(0.014 g，0.043 mmol)，再加入20 mL N,N- 二甲基甲酰胺，130C磁力搅拌5 h。终止反应，减压回收大部分溶剂。用氯化钠溶液盐析，再用碳酸氢钠溶液碱化，抽滤，得灰色固体。灰色固体用甲醇重结晶得白色固体1.28 g。产率:79.15%[10]。
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