毕业论文课题相关文献综述
1.1抗生素的历史和种类
回顾人类疾病的历史，传染病在所有的疾病中占很大比例。但直到19世纪后半叶，人们才发现微生物是各种传染病主要的肇事者。因此，抗菌药物的开发极为迫切。1910年，Ehrlich合成了第一种抗菌药物砷凡纳明（Salvarsan），将其用于梅毒（Syphilis）的治疗。1928年，Fleming偶然发现青霉素（Penicilin）可抑制细菌的生长与繁殖，但其提纯极为困难。直到1941年Florey和Chain才实现对青霉素的分离与纯化。1942年，在前人研究成果的推动下，青霉素得以大批量生产，并在第二次世界大战时期拯救了无数士兵的生命，扭转了人与细菌大战的局势。1943年，Waksman从土壤细菌中分离出链霉素（Streptomycin），揭开了大规模筛选抗生素的时代。在之后20年里，金霉素（Chlortetracycline）、氯霉素(Chloramphenicol)、土霉（Oxytetracycline）、红霉素（Erythromycin）相继问世。1962年，人们研制了第一代喹诺酮类（4-quinolones）抗生素萘啶酸（Nalidixin），将其用于革兰阴性杆菌（Gram-negative）感染的治疗。此后，为了扩展抗菌谱、增强抗菌活性，人们又研制了头孢烯类（cephalosporins）、 碳青霉烯类（carbapenem）等抗生素。
抗生素的种类主要包括<v:shape id="_x0000_i1029" style="HEIGHT: 15.6pt; WIDTH: 19.2pt" equationxml='16尾-<w:pgSz w:w="122' type="#_x0000_t75">内酰胺类(<v:shape id="_x0000_i1030" style="HEIGHT: 15.6pt; WIDTH: 19.2pt" equationxml='16尾-<w:pgSz w:w="122' type="#_x0000_t75">lactams)、氨基糖苷类（Aminoglycosides）、大环内酯类（Macrolides）、四环素（Tetracyclines）、喹诺酮类等[1]。其中，<v:shape id="_x0000_i1031" style="HEIGHT: 15.6pt; WIDTH: 19.2pt" equationxml='16尾-<w:pgSz w:w="122' type="#_x0000_t75">内酰胺类包括青霉素类以及头孢烯类。头孢烯类又可分为四代，每一代抗菌谱及灭菌活性又各不相同；氨基糖苷类则包括链霉素、庆大霉素（Gentamincin）、丁胺卡那霉素（Amikin）等；大环内酯类属于窄谱速效类抗生素，例如红霉素（Erythromycin）、克拉霉素（Klaricid）和阿奇霉素（Azithromycin）等；四环素类属于广谱抗生素，包括四环素、土霉素、金霉素等；喹诺酮类的抗菌谱与三代头孢烯类相似且较广，包括诺氟沙星（Norfloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxaicin）等。
1.2耐药菌的出现及耐药机制
抗生素的出现，极大的降低了细菌感染的死亡率，为侵入性手术[2]提供很好的护航，对人类的身心健康有着至关重要的意义。不幸的是，随着抗生素的普及及其不合理的使用，导致细菌频繁地与抗生素接触，从而产生了进化。这种进化让细菌拥有诸多机制来抵制抗生素，进而导致抗生素的疗效下降，甚至产生无法治疗的情况，我们把这种能够抵御抗生素的细菌称为耐药细菌（Drug resistant bacteria）[2]。
在青霉素出现之前，金黄色葡萄球菌就已经对磺胺类（Sas）药物产生耐药性。虽然青霉素的发现极大缓解了这一困境，但在20世纪50年代，人们发现金黄色葡萄球菌能通过产生<v:shape id="_x0000_i1026" style="HEIGHT: 15.6pt; WIDTH: 19.2pt" equationxml='16尾-<w:pgSz w:w="122' type="#_x0000_t75">内酰胺酶使青霉素灭活，即对青霉素产生了耐药性，这也促成了1960年甲氧西林的研制。然而在1961年，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）在英国被首次发现，这意味着甲氧西林无法有效的治疗金黄色葡萄球菌感染。1980年后，细菌的耐药性进一步加强，多重耐药（MDR）的出现使得它们能对三种或三种以上类别的抗生素同时耐药，其中不乏耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等超级细菌[2]。
关于耐药菌的耐药机制[3,4,5]，可分为四类：（1）产生灭活酶：细菌产生水解酶（Hydrolase）或者钝化酶（Modified Enzyme）来修饰或者水解进入细胞内的抗生素，使之失去活性；（2）改变外膜的通透性：当耐药菌接触抗生素时，改变通道蛋白的性质及数量来降低细胞膜的通透性，阻止抗生素进入胞体；（3）主动外排系统的过度表达：一些细菌能够将进入胞体的抗生素通过药物输出泵排出体外；（4）靶位修饰：耐药菌通过修改靶蛋白（Target Protein）使得抗生素与之亲和力降低，更甚无法结合，进而产生耐药性。
上述耐药机制使得抗生素的治疗效果下降，为有效的治疗耐药菌感染，加大抗生素的剂量常常会产生严重的副作用。因此开发新的抗生素或新的治疗策略极为迫切。然抗生素的开发速度远落后于耐药菌产生速度。因此研发新的治疗策略具有更实际的可行性。
1.3感染微环境响应性纳米材料的应用
传统的抗生素疗法及给药模式存在很多缺陷[6]：（1）口服和静脉注射抗生素缺乏反应性和靶向性，导致抗生素的生物利用率低，加大剂量已成为临床主要的治疗手段，但其常伴随着严重的毒副作用；（2）对生物膜内的病菌灭活能力差；（3）对细胞内感染的治疗效果差；（4）不恰当的使用会加剧细菌产生耐药性。面对上述缺陷，提高抗生素的生物利用率会是一个不错的解决办法。
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