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文献综述
文 献 综 述
近些年来，人类健康的慢性非传染性疾病已经成为威胁公共卫生的重大问题，其中癌已经是人类前十大死因之一，每年都给社会带来巨大的经济损失[1]，骨肉瘤是一种常见的骨骼恶性原发性肿瘤，主要发病于青少年和儿童，其次是年林在五十岁以上的中老年人，在全世界平均每百万人中，就有三位患者，现已成为高风险致死疾病。且骨肉瘤大多倾向于向肺部转移成为恶性肿瘤，导致难以进行有效治疗[2]。过去30年的数据显示，骨肉瘤患者的5年总生存率约为70%，而转移性疾病患者的5年生存率仅为10-30% [2][3]。目前治疗骨肉瘤主要是手术切除，但单纯的手术治疗患者生产率低，复发率高。因此需要配合大剂量的长春新碱、甲氨蝶呤和亚叶酸进行辅助化疗提高患者生存率[3]。
I当前主流治疗方法的不足
但目前的疗法仍有不足。一是虽然骨肉瘤细胞对某些化疗药物敏感，但肿瘤细胞可能会产生耐药性，并有发生转移的倾向，且长期使用缺乏靶向性的化疗药物会带来难以接受的毒害作用，二是联合疗法虽然对于局部病灶患者具有疗效，但不能提高转移性或复发性肿瘤患者的生存率[3]。因而现在迫切需要开发新型有效的抗骨肉瘤药物。
II蓝萼甲素A介绍
蓝萼甲素A是从日本蓝萼香茶菜中分离出的具有生物活性的对映-贝壳杉烷型二萜类化合物。已知其具有多种生物活性，包括抑制血小板聚集、免疫抑制、抗氧化和保护损伤DNA的活性以及细胞毒性活性等 [4][5]。有研究表明蓝萼甲素A可诱导人白血病HL-60细胞和人乳腺癌细胞凋亡。此外，蓝萼甲素A在人恶性胶质瘤U87MG细胞中能以剂量依赖的方式抑制细胞增殖，促进细胞凋亡 [4][6]。蓝萼甲素A可通过多种机制促进细胞凋亡，成为骨肉瘤的新型治疗药物。
III蓝萼甲素A的药理机制
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路促进了癌症的出现和生长，该通路可通过增强肿瘤细胞对缺氧和营养不足的耐受，抑制细胞凋亡。因此其多种人类肿瘤的发生和发展有关[7]。骨肉瘤细胞中PI3K/Akt通路往往过度活跃，蓝萼甲素A可通过抑制PI3K/Akt信号通路，下调凋亡抑制蛋白和激活caspase-9和caspase-3促进骨肉瘤细胞的凋亡[8]。
GLI (GLI1和GLI2)是Hedgehog信号通路中重要的转录因子，它能通过调控多个下游靶基因的转录，促进多种肿瘤的生长[9]。并且已有文献证明GLI能够促进骨肉瘤的发展[11]。蓝萼甲素A可通过抑制PI3K/Akt/GLI1通路诱导骨肉瘤细胞凋亡，并抑制其生长[12][15]。
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