具有超高载药量和定量载药效率的二聚药物聚合物纳米颗粒
摘要：将小分子药物包裹在疏水性聚合物或两亲共聚物中已被广泛用于制备聚合物纳米颗粒（NP）。 但是，聚合物NP中多种药物的负载和负载效率往往很低。 在本通报中，我们报告了一种制备具有超高载药量（gt; 50％）和定量载药效率的聚合物NP的策略。
具体而言，设计了带有触发响应域的二聚体药物缀合物，并将其用作NP的核心构建单元。 在二聚体药物和甲氧基聚（乙二醇）嵌段聚丙交酯（mPEG-PLA）共同沉淀后，形成具有二聚体药物核心和聚合物壳的NP。 高载药NP在生理条件下显示出极好的稳定性。
在没有触发的情况下，在PBS溶液中未观察到过早的药物释放或前药释放，而外部触发导致药物以其真实形式受控释放。
聚合物胶束纳米颗粒（NPs）是纳米医学中使用最广泛的药物递送平台之一。1这种NPs包含内部疏水性聚合物核和外部亲水性聚合物壳，它们是通过两亲共聚物的自组装形成的。 疏水药物分子可以在自组装过程中嵌入胶束疏水核中。 尽管在过去的几十年中对胶束基于NP的递送进行了深入研究，但由于胶束的配制挑战和内在特性（例如，药物释放失控，NP稳定性差等），临床上尚未取得成功。 。）聚合胶束NP通常具有非常低的载药量。 在大多数报道的胶束系统中，载药量低于5％； 有些甚至大大低于1％。2胶束配方中的异质成分也是主要缺点。 胶束不仅往往具有较宽的尺寸分布，而且这些制剂通常具有非胶囊化的药物聚集体，因此很难获得能够有效地控制体内药物输送。 不希望的从胶束中释放出来的药物是要克服的另一个关键挑战。3即使不是完全不可能，也很难控制配制的聚合物胶束NP的组成和稳定性以用于其临床应用。4在本通报中，我们报道了一种前所未有的方法 制备可以有效解决上述聚合物纳米药物挑战的二聚体包裹药物的聚合物NP。
在药物分子和两亲共聚物的自组装形成预期的包裹药物的胶束状NP的过程中，经常会形成大的药物聚集体（方案1a），这大大降低了NP中的药物装载量和装载效率。 在疏水性药物倾向于在水溶液中沉淀的情况下，形成药物聚集体而不是嵌入药物的胶束的动力学过程可能占主导。
例如，具有封装的喜树碱（CPT）5的高分子胶束制剂（一种著名的抗癌剂）可产生异质成分和非常宽的粒径分布（从100纳米到亚微米），这可能是由于快速的自聚集作用所致。 由于CPT分子的平面五环芳族环结构存在pi;-pi;相互作用，从而导致了微米级的大聚集体（图1a）。 据报道，CPT聚合物胶束具有中等的包封效率和极低的药物载量（lt;5％）。6为了形成具有高载量和载量效率的聚合物NP，我们设想了一种新的NP结构，其中两亲聚合物充当表面稳定剂，而药物分子 构成NP中的主体结构。 我们假设抑制药物聚集的快速动力学可能会导致药物聚集物足够小，可以用作与两亲共聚物相互作用时形成高药物负载NP的核心。
为了防止在制剂中形成大的药物聚集体/晶体（方案1a），一种方法是在药物/前药分子中引入“结构缺陷”，并使药物分子在结构上较不刚性，从而降低其填充效率，从而防止长时间 药物的大范围订购填料。 一种这样的特定方法是将药物二聚体与可自由旋转的sigma;键共价连接（方案1b）。 我们假设这种药物二聚体设计可以实质上抑制长程有序的药物分子堆积，从而防止形成大颗粒。 此外，与游离药物相比，二聚体前药应具有更大的分子间疏水相互作用，这是由于表面积增加和前药聚集的趋势所致，因为可自由旋转的sigma;键可以将药物分子定位在分子间药物的任何所需角度 相互作用（方案1b），可导致核心交联并改善NP稳定性。另外，当二聚体药物缀合物中的键被裂解以在聚集体中产生两种单一药物时，药物分子将不那么稳定地堆积并且更易于从聚集体中解离（释放）。 因此，这种二聚体药物设计可能潜在地导致具有低得多的前药释放趋势的颗粒，直到将二聚体药物裂解为单一药物，从而使在配制和配制后过程中不希望的药物释放最小化，这是药物封装的关键挑战。 如果在通过两亲性共聚物稳定颗粒表面之前，药物二聚体能够自聚集至某些尺寸（lt;200 nm，纳米药物的典型尺寸），那么将有望获得极高的药物负载量和定量负载效率。
我们使用CPT作为模型药物来验证我们的设计。 我们首先在不添加两亲共聚物的情况下将CPT从DMF沉淀到水中。 向CPT / DMF溶液中加水后立即形成CPT沉淀物（支持信息，图S2）。 当CPT与mPEG-PLA以1：1（w / w）的比例共沉淀时，观察到微米级的颗粒（沉淀）和多种分布（表1，条目1和图1a（i））。当CPT量减少10倍至CPT / mPEG-PLA比为0.1（w / w）时（表1，条目2），制剂的异质性没有实质性变化； 多峰动态光散射（DLS）峰描绘了100 nm以下聚合物胶束和微米级药物聚集体的共存（图1a（ii））。 因此，通过纳米沉淀制备的CPT / mPEG-PLA NP遵循典型的胶束和药物聚集过程，如方案1a所示。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
