系统生物学在中医证候研究中的应用进展
摘要：系统生物学是不仅分析构成生物系统的各个因素的活动状态（称为单位过程unit process），而且还要以构成整体因素动态的相互关系和整个系统为对象，来进一步阐明更高级的生物学特性，系统生物学就是从整体观点来综合研究这种特性的生物学的一个分支学科。系统生物学在中医证候研究中的应用经过多年的发展，已经成为中医学证候研究的重要手段。本文主要对系统生物学在中医证候研究的应用进展进行论述和讨论，并展望接下来这一学科在中医证候研究中的发展前景。
关键词：系统生物学； 中医； 证候研究
证候研究是中医基础研究的一个关键的科学问题，中医的“证”是辨证论治的起点和核心。中医证候是疾病发生和演变过程中特定阶段以及患者个体当时所处特定内外环境的本质的反映，是机体对体内外各种环境变化和致病因素做出反应的一种功能状态。由于中医的证候是通过望、闻、问、切四诊所获得的外候即表现为一组有相互关联的症状和体征群的信息归纳整理而得，缺乏客观化指标。因此期望通过现代科学方法，力图解读证候的内涵。
系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成，以及在特定条件下这些组分间相互关系的科学，将系统生物学应用于中医证候研究是目前的研究热点[1]。体现了整合的思想，它的基本理念与传统中医强调人与社会环境的整体观、辨证施治等思想十分吻合，使中医学与系统生物学更容易找到共同语言。面对生物体的复杂性和适应性，系统生物学遇到了难以逾越的障碍。精准医学有望建立个性化的状态描述体系和庞大的标靶治疗体系，但其对疾病的调控，仍将面临着整合的困难[2]。因此，中医证候研究引入系统生物学可以更好地阐明证候实质，使证候得到客观、定量的描述，从而促进中医证候实质的研究。其最终目的是解析生命过程的复杂性，利用整体性、系统性研究手段来发现和揭示生命活动的本质规律。系统生物学的技术平台包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，本文主要从基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学四个方面来综述系统生物学在中医证候研究中的应用。
- 基因组学技术在中医证候研究中的应用进展
基因组学(Genomics)是20世纪末发展起来的一门科学，它主要是对生物体内所有基因进行绘图、核苷酸序列分析以及基因定位和基因功能分析，从整体上对基因的活动规律进行探讨，研究内容涉及基因组的表达、基因的多样性、基因组功能的阐释及蛋白质产物的功能等，它从整个基因组的层面来阐释所有基因在染色体上的位置、结构、基因产物的功能及基因之间的关系。随着后基因组时代(即功能基因组学)的到来，基因组学使得现代分子生物学从局部观走向整体观，从线性思维走向复杂思维，因此成为生命科学的研究热点，并在中医药领域得到广泛的应用[3]。基因组学研究的方法学内容与中医学的整体观、辨证观有很多相似之处，通过基因组学研究，建立不同证候类型的基因变异及基因表达差异谱和功能基因调控网络，并从基因组学的角度进一步探讨证候的实质。
目前，已有不少学者在基因水平上对证的实质研究作了有益探索。吴光亮等[4]通过基因富集技术筛选出对缺血性中风病有影响的重要通路：Toll样受体信号通路(Toll-like receptor signaling pathway)。并对肿瘤坏死因子受体相关因子 6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor6，TRAF6)基因及Toll样受体4(Toll-like receptors4，TLR4)这两个关键基因进行中医证候相关性分析。结果发现，TRAF6、TLR4基因rs5030411和rs5030416多态性可能与缺血性中风风证、痰证、气虚证、血瘀证易感性风险无关。TLR4基因rs10759932、rs11536889以及rs1927914多态性可能与缺血性中风风证、痰证、气虚证、血瘀证易感性风险无关。王阶等[5]通过microRNA（一类非编码小RNA分子）表达的特异性和时序性与证候的动态时空特征的相似相似性，将miRNA引入冠心病中医证候的研究，为从转录后水平阐明冠心病中医证候的实质提供了新的视角。在中医证候研究中，基因组学方法有望为中医辩证提供客观依据。
- 转录组学技术在中医证候研究中的应用进展
转录组学(Transcriptomics)是一门在整体水平上研究某一时刻某一类细胞中全部转录本种类、结构和功能及转录调控规律的学科。转录组也称为表达谱，表达谱可以提供一定条件下一些基因表达的信息，并据此推断相应未知基因的功能，揭示特定调节基因的作用机制[6]。转录组学能够从整体上研究基因功能以及基因结构，揭示特定生物学过程以及疾病发生发展过程中的分子机理[7]。转录组学是在mRNA水平研究基因表达谱，用DNA芯片测定mRNA的丰度，提供了一个可在基因组水平上进行高通量、平行检测的工具。由于基因芯片的高通量和简便易行的特点，该方法在中医证候实质的转录组学研究中最为常用，实现揭示疾病证候实质的目标。许前磊等[8]运用转录组学技术进行艾滋病中医证候学研究，根据基因表达谱发现了HIV/AIDS的相关基因，这些基因参与免疫反应、细胞凋亡等相关通路，不同的艾滋病证候对应不同的基因，该研究拓展了艾滋病中医证候的研究思路，为艾滋病中医证候客观化和标准化提供参考。
3. 蛋白质组学技术在中医证候研究中的应用进展
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