文献综述（或调研报告）：
血栓磁性脂质体靶向造影剂的研究进展
血小板活化是临床上多种常见疾病共同的病理过程,包括缺血性心脑血管疾病如急性冠脉综合征、脑梗塞、高血压等,有血栓形成倾向疾病如弥漫性血管内凝血(DIC)、急性肺栓塞等,免疫系统疾病及代谢性疾病等[1-6]。而血小板活化、血检形成或栓塞[7]是导致心、脑及外周血管事件的关键环节,是临床上致死或致残的直接原因,没有血小板的活化就没有血栓形成,无血栓则无“事件”发生。其中,动脉粥样硬化易损斑块破裂所导致的血小板活化、血栓形成及栓塞是造成致命性心脑血管事件的主要原因[8,9],而且血小板活化始终贯穿于动脉粥样硬化斑块发生、发展的全过程,其不仅可促进血栓形成,还与炎症反应之间形成网络,共同加剧斑块的不稳定性从而造成破裂,促使临床栓塞事件的发生[10-12]。因此,早期准确检测出活化的血小板及其血栓并加以干预、治疗将具有重要的临床价值。
目前,血栓性疾病及动脉粥样硬化易损斑块的诊断主要依据临床表现和多种有创性影像学手段,如血管造影、血管内超声成像等。这些检测技术虽能准确发现管腔的狭窄程度,但其有创性和价格昂贵限制了临床的广泛应用,且对于斑块而言,并不能反映出斑块的病理生理学性质及稳定性;另外,患者早期临床症状比较隐匿,临床上不易察觉而造成误诊、漏诊;而且传统的影像学检查依赖非特异性成像手段,只有当机体组织或器官发生明显的病理或结构改变时才能检测出来,从而使得血小板血栓和动脉粥样硬化易损斑块的早期检出率和准确性受到了明显的限制。失去了对疾病的早期诊断、干预和治疗将会增加患者恶性临床事件的发生率及死亡率,由于血小板活化是血检形成与动脉粥样硬化易损斑块的共同早期病理过程,故临床上需要发展一种能够早期、特异、准确、无创评价活化血小板的技术手段,进而可为包括血小板血栓、动脉粥样硬化易损斑块在内的有血小板活化特征的多种疾病的诊断及靴向带药治疗提供新的思路和方法。
由于血小板的粘附、活化、聚集在血栓形成和动脉粥样硬化易损斑块发展的过程中起着非常重要的作用,而活化的血小板膜表面高度表达整合素GPIIb/IIIa受体,多种粘附蛋白(如纤维蛋白原、Von Willebrand Factor、纤维连接蛋白等)中的内源性RGD序列位点[13-15]可与其结合,是各种因素致血小板聚集和血栓形成的共同最终通路。,因此活化血小板膜表面的GPIIb/IIIa受体是血栓研究与治疗中最常用的靶分子,也可在理论上成为评估动脉粥样硬化易损斑块潜在的研究靶点。既往研究[16,17]通过在脂质微泡表面连接线性RGD序列寡肽制备出靶向材料MRX408,表明了该靶向材料对体外血凝块和动物体内下腔静脉及左心耳血栓有良好的靴向显影效果;Schumann等[18]在体内、外研究中均显示携带线性RGD序列的靶向微泡对血栓有特异粘附效能,进一步证明了靶向血栓超声微泡在血流速度相对较慢、剪切应力相对较低的静脉、微动脉血栓中可实现显影增强的靶向超声分子成像。随着有机化学和分子生物学的发展,人们发现环状RGD序列的寡肽比线性寡肽具有更强的与血小板GPIIb/IIIa受体特异性结合的能力[19,20]。
然而,如何将特异性、靶向能力更强的配体如环RGD寡肽有效、牢固的结合在脂质体外壳表面是成功制备活化血小板靶向脂质体的关键,是进行靶向分子成像的基础。目前,构建靶向脂质体的常用方法有两种:①间接(非共价)结合:多通过生物素-亲和素桥接法,只需要很少量昂贵的生物素化配体便能经亲和素快速结合在生物素化脂质体表面上,从而形成带配体的靶向脂质体,尤其适用于不能耐受脂质体制备过程的单克隆抗体等大分子配体,但此制备过程较为繁琐,需要多次离心和洗漆,而且其中用到的亲和素/抗生物素易受到内源性生物素竞争的影响,作为一种外源蛋白、大分子阳离子,对人体可能会具有免疫原性,产生不良影响。如Lanza等[21]最早应用生物素-亲和素桥接法将生物素化的抗纤维蛋白原抗体结合在脂质体外壳上,构建了靶向脂质体—血栓的超声造影剂。②直接(共价)结合:主要通过偶联键、物理吸附、离子键或桥连剂介导结合等机制来实现配体与脂质体的连接,不同方法的选择取决于配体自身的化学特性。如在脂质体制备过程中混入功能活性物质如马来酰亚胺、乙醛等作为偶联剂或桥接剂,提供有活性的化学“钩子”结构将相应配体与脂质体表面共价结合,目前最常用的共价结合方法为琉基-马来酰亚胺化学法[22],此法制备方便、配体结合率高,避免浪费昂贵的配体。
经过多年的实验研究,靶向脂质体已广泛用于临床及实验, 并取得了令人瞩目的成果。尽管靶向脂质体在血栓的诊断与治疗领域发挥着越来越重要的作用，但是就目前的发展水平来看，还存在许多不够成熟并且亟待改进的地方。
（1）目前MRI分子成像的靶点研究仍然较局限，需寻找新的组织特异性好、表达量高、与受体结合稳定的靶点。
（2）如何在靶向修饰的同时限制造影剂的粒径大小以及应用多种靶向配体修饰提高脂质体的组织特异性，从而使造影剂脂质体在高血流切变力的环境中也能大量地聚集于靶向部位。
（3）脂质体造影剂的保存时间短，以致造影显像持续时间较短、实验难度相应增大及实验成功率相应降低。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
