基于免疫遗传疾病目标区域的CNV分析文献综述

 2022-11-03 21:51:33

文献综述（或调研报告）：

自1952年X连锁无丙种球蛋白血症被发现以来，人们认识原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency diseases, PID）已近70年。经过对PID 认知的启蒙阶段和发展阶段，我国正在进入PID 研究的成熟发展期[1]。PID是一类由于免疫系统缺陷或先天性发育不足导致的遗传疾病，患者表现为愈发频繁严重的感染、免疫失调、自免疫以及恶性肿瘤等。PID表型庞杂，遗传异质性高，发病率在个体间差异较大。人类白细胞抗原（HLA）相合供者造血干细胞移植（HSCT）是目前多种PID公认可靠的根治手段。然而，HSCT仍存在如下问题：（1）约70%移植患者产生了不同程度移植物抗宿主病，影响移植成功率。（2）许多患者难以找到HLA相合供者。（3）预处理药物对植入细胞产生毒性，影响干细胞植入。在备选根治方案中，基因治疗成为最具潜力的手段[2]。目前国际免疫学协会联盟收录了约250种PID疾病记录和300多个PID致病基因[3]。研究表明约3100个基因/蛋白参与免疫系统中作用[4]，预示着大量的PID及其致病基因有待发现和解决。

据统计，全球约有6,000,000 PID患者[5]，部分重型PID患者出生不久即发病死亡，其他类型PID患者虽症状相对较轻或发病时间较晚，但通常难以在发病早期确诊，有时甚至误诊导致患者病情反复，严重影响患者及其家庭的生活质量。如部分严重联合免疫缺陷病（severe　combined immunodeficiency disease, SCID）婴儿由于有胚胎时期获得的母体免疫球蛋白G（IgG）抗体的保护，在出生后几个月并未出现SCID症状，但随着体内母体IgG抗体的衰退，这些婴儿会出现严重的反复感染，慢性腹泻，以及体重增加迟缓等症状，如若未能及时有效进行免疫系统的重补，一般将在1岁左右死于感染。若在患儿出现SCID症状前进行造血干细胞移植等预防性治疗，将可挽救其中绝大多数人的生命。PID患者的精确诊治成为我国免疫政策的主要挑战之一，这些实际问题均要求对PID患者做出早期确诊。

PID患者的早期精准分子遗传诊断对于遗传咨询、适当的临床管理的建立也尤为重要。PID当前的诊断思路是将其作为单基因遗传病，即在基因组层面认为单个基因突变致病。尽管测序技术和生物信息分析技术的进步，以及越来越多人类基因组变异数据库的建立，有效地阐明了部分PID患者的分子致病基础和相应的临床表型，但仍有很大一部分表型差异的PID患者的分子致病基础不明。因此，亟待进一步探索新的致病机制，拓展PID的研究思路。

在人类基因组中，广泛存在着多种遗传变异形式与DNA多态性，除了DNA的点突变，基因组上还可以发生涉及大片段DNA序列的变异，我们将其统称为基因组结构变异（SV）。拷贝数变异（Copy number variations，CNV），顾名思义就是DNA序列产生了拷贝数量的改变，大小一般在1kb~3Mb，是SV的主要形式[6]。CNV 位点的突变率远高于SNP(Single nucleotide polymorphism)[6],异常的DNA拷贝数变化是许多人类疾病发病的一种重要分子机制，如联合免疫缺陷病（SCID）、常见变异性免疫缺陷病（CVID）、精神分裂症（SZ）、注意力缺陷（ADHD）等。DNA的重组和错误复制都可能产生CNV进而导致一些单基因病与罕见疾病的发生。由基因组重排引起的CNV进而致病的几类分子机理如下：基因剂量、基因断裂、基因融合、位置效应以及隐形等位基因显性化等。

随着下一代测序技术（NGS）的不断发展，基于paired-end mapping（PEM）与测序深度（read depth）的分析方法可以检测和精确定位CNV。同时也有许多数据库对已经报道的CNV进行了收录和数据整理，比如基因组变异数据库（DGV）、千人基因组计划等，后者获得了包括２万个CNV位点的数据，其中大部分是新发现的位点[7]。目前，科学家已经找到CNV与PID的某些致病基因的直接联系，如DOCK8和LRBA基因中均发现CNV与基因功能异常相关[8]。对CNV进行更好的解读，找出更多CNV与PID发病机制的联系，将一定程度推动PID诊断与治疗的发展，造福更多的PID患者与其家庭。

1. 杨锡强 and 赵晓东, 中国原发性免疫缺陷病现状和展望. 中国实用儿科杂志, 2011. 26(11): p. 801-804.

2. 安云飞 and 赵晓东, 原发性免疫缺陷病基因治疗. 中国实用儿科杂志, 2017. 32(7): p. 511-515.

3. Bousfiha, A., et al., The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology, 2015. 35(8): p. 727-738.

4. Itan, Y. and J. Casanova, Novel primary immunodeficiency candidate genes predicted by the human gene connectome. Frontiers in Immunology, 2015. 6: p. 142-142.

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