文献综述
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，居中国女性癌症发病的首位[1]。其中15%～20%为三阴性乳腺癌（TNBC），三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER-2）均表达阴性的一种乳腺癌亚型，具有高度的转移性[2]。目前临床上针对乳腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗[3]。新辅助化疗药物的常规选择有紫杉类、蒽环类和铂类药物 [4-7]。三阴性乳腺癌患者由于缺少三种受体，患者无法从针对乳腺癌的内分泌治疗及抗HER2的靶向治疗中获益，目前TNBC临床治疗手段有限，尚无针对性的标准治疗方案，患者的预后也相对较差。
目前在临床前研究阶段，涌现出许多针对参与肿瘤发生及发展过程的细胞信号传导或其他生物学途径的治疗手段，其中酪氨酸激酶抑制剂是其研究的热点，血管内皮生长因子受体（VEGFR）是具有酪氨酸激酶活性的受体，通过介导多种细胞信号通路来控制肿瘤细胞的增殖和转移。
1971年，Folkman第一次提出血管生成是实体瘤生长和增殖的必要过程，由此人们意识到抗血管生成可能是一个潜在的治疗肿瘤的策略[8]。VEGF通过与其受体VEGFR结合，并发生受体二聚化，传递胞质信号反应，促进p38、AKT、ERK等磷酸化，这一系列级联反应能够促进新生血管形成。肿瘤血管结构和血流异常，为肿瘤细胞提供必要的营养和氧气，血管通透性增加，导致肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程便可直接渗透到血管发生远端转移[9]。其中VEGFR2是所有受体中最有前景的靶标，因此也成为目前研究的热点。研究证明VEGF及其受体（VEGFR-1/2/3）在肿瘤中过表达，抑制VEGF和VEGFRs的功能可以抑制肿瘤的生长和转移[3]。
TNBC细胞的高度增殖和转移特性依赖于持续的新血管形成。因此以VEGF-VEGFR为靶标的蛋白药物取得了巨大的成功，包括靶向VEGF的贝伐单抗(Bevacizumab)以及以VEGFR为靶点的雷莫芦单抗等等[10]。多肽分子量小，易于制备，具有重要的生物学功能，在众多领域得到了大量应用。有多篇文献报道了一种靶向VEGFR-2的K237多肽，证实其具有抑制肿瘤部位血管内皮新生的作用[11-13]。
中性粒细胞(neutrophils，NEs)作为血液中数量最多的白细胞，是固有免疫系统的重要组成部分，在急性炎症、恶性肿瘤等多种疾病中发挥着重要的作用[14]。NEs表达趋化因子受体CXCR1和CXCR2，响应肿瘤细胞和肿瘤微环境过表达的趋化因子和细胞因子，主动向肿瘤部位迁移[15]。本课题组前期以中性粒细胞作为紫杉醇脂质体的运输载体，利用脑胶质瘤术后放大的炎症信号，实现紫杉醇中性粒细胞制剂在脑胶质瘤术后部位的快速富集，从而有效抑制小鼠脑胶质瘤的复发[16]。但对于一些未经手术切除，或放疗等操作的实体瘤部位的炎症信号是否足以驱动中性粒细胞向肿瘤部位迁移尚未有定论。如何提高中性粒细胞制剂的肿瘤靶向性是拓展中性粒细胞制剂应用范围的关键。
拟研究或解决的问题
基于以上背景研究，我们设想利用靶向VEGFR-2的多肽与肿瘤血管内皮细胞高表达的VEGFR-2的亲和力，通过构建表面修饰抗VEGFR-2多肽的中性粒细胞制剂，增加中性粒细胞制剂向肿瘤部位的富集，从而改善中性粒细胞制剂对未经手术/放疗肿瘤的靶向性，提高治疗效果。
研究手段
细胞表面修饰是提高细胞疗法功能的新兴策略，即用生物分子，靶向配体或显影剂对细胞膜进行修饰，特异性增强细胞相关功能。细胞表面修饰的方法有静电相互作用，疏水锚定，共价结合以及基因工程等[17-19]。疏水锚定的优势在于操作简单，对细胞表面损伤较小，它可以为几乎任何类型的细胞提供快速且无毒的表面修饰[20]。
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