一、课题背景
干眼症(dry eye disease),又称角结膜干燥症(keratoconjun ctivitis sicca,KCS),指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常,导致泪膜稳定性下降,伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。也是目前最为常见的眼表疾病,尚无有效的治疗药物。Lifitegrast暂译名利非斯特,异名立他斯特,代号SAR-1118,英文缩称LIF,化学名为(S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid,中文化学名为(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基) -5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸。
根据世卫组织研究报告数据，全球患干眼症( Dry eyedisease，DED)的人数众多，且不断增多。干眼症也称为干燥性角膜结膜炎，是一种多因素引起的泪液和眼表疾病，可导致眼部不适、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。引起DED的病因较复杂，发病机制尚不明确，其中炎症是导致DED的最关键因素，而细胞凋亡、性激素水平变化等也是重要因素之一[2-3。目前DED的常规治疗方案以人工泪液润湿为主，此外还有抑制炎症和性激素疗法等方案，包括用于缓解DED症状的药物有卡波姆滴眼液/眼用凝胶、复方硫酸软骨素滴眼液、玻璃酸钠滴眼液、羧甲基纤维素钠滴眼液、人工泪液制剂、环孢素A、雄激素制剂和立他司特等。
Lifitegrast水溶性好,能够制成滴眼液剂型,相比环孢素A眼用乳剂,患者的用药顺应性更好;其具有良好的药动学特征,眼组织吸收和全身消除均非常迅速。5%Lifitegrast滴眼液临床治疗DED结果显示,其能显著改善DED成人患者的症状和体征,用药14d后即可显著改善症状,且未见药物相关的严重眼部或全身不良反应发生。根据最新流行病学研究数据,全球患干眼症的人数众多,且不断增多,因此,Lifitegrast作为该领域治疗中新的里程碑式药物将会发挥巨大作用。
作用机制
LIF是一种新型小分子整合素(integrin)抑制药,可与整合素的淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1 ,LFA-1)结合,阻断LFA-1与同源配体胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1 ,ICAM-1)的相互作用。LFA-1是存在于白细胞表面的一种蛋白,在干眼病患者中,ICAM-1在角膜和结膜组织中过度表达,LFA-1与ICAM-1相互作用促进免疫突触的形成,导致T细胞激活并迁移至目标组织,干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的 ICAM-1 过度表达。体外研究显示,在人的T细胞系中,LIF 能抑制T细胞黏附至ICAM-1,并抑制人外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。通过抑制中性粒细胞的募集而减少小鼠角膜的炎症;1 mu;mol·L-1LIF能明显抑制严重干眼症患者存在于泪液中的干扰素-gamma;(IFN-gamma;),白细胞介素(IL)-1beta;,IL-10和巨噬细胞炎症蛋白1ɑ,细胞因子和趋化因子等炎症递质。I期临床显示,健康受试者眼泪中LIF的浓度达到,甚至超过靶向眼睛的治疗浓度(1 mu;mol·L-1)。体外试验研究提示LIF治疗可降低干眼症患者炎症反应和促炎递质
利非斯特( lifitegrast)由SARCODE Bioscience设计开发，2013年SARCODE Bioscience被 Shire 收购，Shire对立他司特进行了后续的开发，并于2016年07月获得美国FDA批准上市，商品名Xiidra[4-5。立他司特是FDA批准的首个治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂类新药[6-9，同时也是美国市场中唯一一种处方为滴眼液的药品。目前在全球上市的国家有美国、加拿大和澳大利亚，欧盟EMA 正在审评中。另外，该药物并未进口于中国销售，同时在中国也尚没有申报企业，所以在中国具有比较好的发展前景。
- 要解决的问题
本课题将从利非斯特拆分的三个中间体出发，进行缩合、后处理得到利非斯特，并研究利非斯特合成工艺的研究。此外，本研究还将探究三个中间体的合成路径。
中间体1.1 中间体1.2
中间体2
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