HG96对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎的药效学研究文献综述

 2022-12-03 14:59:35
  1. 拟研究或解决的问题

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种累及回肠、直肠、结肠的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohnrsquo;s disease, CD）。IBD病因尚不明确，但肠道免疫系统的异常反应所致炎症反应与IBD有较为密切的关系。IBD在我国虽然发病率较低，但近年来就诊人数呈快速上升趋势，目前已成为全球性疾病，对于该病的发病机制及药物治疗需要进行更加深入的研究。HG96是一种从动物体内提取分离纯化得到的一种新型葡聚糖物质，既往研究发现，HG96在体内有显著的抗肿瘤和免疫调节等药理学活性。本研究课题基于前期研究基础，使用3%DSS对C57BL/6J小鼠进行溃疡性结肠炎的诱导，使用HG96进行干预，评估HDG96对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果。

  1. 采用研究手段
  2. 动物分组与给药：8周龄雄性C57BL/6J小鼠按体重随机分为5组，即：正常组、3%DSS造模组、3%DSS HG96（低剂量组）、3%DSS HG96（高剂量组）、3%DSS 阳性药组。各组小鼠适应性喂养7d后开始给药，各组小鼠尾静脉注射给与相应药物，每日给药1次，连续给药7d。
  3. 给药期间每天称重，记录小鼠体重变化。
  4. 每日观察小鼠粪便稠度，直肠出血情况，得出疾病活动指数。
  5. 取脾脏称重，计算脾指数。
  6. 取结肠组织进行长度测量。
  7. 结肠组织HE染色观察损伤情况，进行炎症评分。
  8. q-PCR检测TNF-alpha;、IL-1beta;、IL-6等炎性因子的含量。
  9. 文献综述

摘要：炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种累及回肠、直肠、结肠的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohnrsquo;s disease, CD）。IBD病因尚不明确，但肠道免疫系统的异常反应所致炎症反应与IBD有较为密切的关系。IBD在我国虽然发病率较低，但近年来就诊人数呈快速上升趋势，目前已成为全球性疾病[1]，对于该病的发病机制及药物治疗需要进行更加深入的研究。HG96是一种新型葡聚糖物质，既往研究发现，HG96在体内有显著的抗肿瘤和免疫调节等药理学活性。本研究课题基于前期研究基础，使用3%DSS对C57BL/6J小鼠进行溃疡性结肠炎的诱导，使用HG96进行干预，评估HDG96对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果。

  1. 炎症性肠病（IBD）
    1. 炎症性肠病发病机制

IBD是由环境、遗传、感染和免疫因素等多种因素相互作用所致，目前研究认为，遗传易感者更易受到环境、感染等因素的诱导，在精神心理、肠道菌群紊乱、不良饮食生活习惯等因素的作用下，引起机体肠道免疫反应，免疫反应产生的炎症介质进入肠粘膜诱发免疫应答，从而导致肠道屏障受损，肠道黏膜通透性增加[2-3]。IBD有终生复发倾向，且不易根治，临床表现为腹胀、腹泻、腹痛、粘液脓血等，症状消失后仍需继续使用药物调节免疫反应及抑制炎症，可以显著降低该病的复发率。

    1. 炎症性肠病治疗药物

目前治疗炎症性肠病主要使用的药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂[4]。

      1. 氨基水杨酸制剂

5-氨基水杨酸（5-ASA）是较为传统的治疗溃疡性结肠炎的药物，它的主要作用机制是与肠道黏膜组织结合，抑制前列腺素及其他炎症介质的合成，起到抗炎和免疫抑制的作用[5]。目前常用的药物主要有美沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺嘧啶等。但是5-ASA类药物的不良反应较多，有肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性等，对于患者而言，不是一类较好的选择。

      1. 糖皮质激素

对5-ASA无效的轻度活动性IBD患者可以选用全身皮质类固醇类药物，常用的药物有泼尼松、氢化可的松、布地奈德等。这类药物的主要作用机制是调节抗炎蛋白等编码基因的表达从而降低炎症介质、细胞因子的作用，包括白细胞介素( interleukin，IL) -1beta;、肿瘤坏死因子-alpha;( tumor necrosis factor-alpha;，TNF-alpha;) 、IL-6、IL-8、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF) 、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、干扰素-gamma;( interferon-gamma;，IFN-gamma;) 等[6]。但由于糖皮质激素副作用较为严重，如骨质疏松、加重溃疡等，不适用于长期持续用药。

      1. 免疫抑制药

免疫抑制药也是传统治疗炎症性肠病的一种药物，机制是阻断淋巴细胞增殖、活化，抑制免疫反应而发挥治疗作用，主要药物有巯唑嘌呤、甲氨蝶呤等。

      1. 生物制剂

抗肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）单克隆抗体如英夫利昔单抗（IFX）也可以用于治疗炎症性肠病，TNF-alpha;是一种中枢炎症介质，主要通过激活T淋巴细胞，使炎症细胞聚集起来，并在炎症部位产生炎症反应。TNF-alpha;抑制剂主要通过中和炎症因子，增加肠道黏膜免疫力，促进肠道组织愈合，减少并发症，从而达到缓解及治疗炎症性肠病的目的[7]。IFX用于治疗炎症性肠病时通常用于常规传统治疗疗效不佳的情况，但IFX也存在不良反应如输液反应、感染、恶性肿瘤等[8]。

      1. 新型药物

Janus激酶（JAK）抑制药可通过阻断JAK/STAT通路，抑制细胞因子、生长因子的信号转导而减轻炎症，起到治疗炎症性肠病的作用[9]。

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节药结合S1P受体，阻止淋巴细胞的迁移，阻断炎症反应的发生[10]。

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