开题报告内容：（开题报告要体现出本课题应达到的目的、研究内容和研究手段、主要成果形式、主要参考文献、本课题工作进度和文献综述等）
1.文献综述
贫血（anemia）是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）最常见、也是最主要的并发症之一。贫血导致血液或组织中的氧低于正常浓度，即缺氧，进而导致细胞紊乱，若长时间处于缺氧状态，甚至会引起细胞死亡，加重组织损害，形成脏器功能缺失或减退。EPO是一种由肾脏细胞分泌的调节红细胞生成的糖蛋白。CKD患者由于肾脏组织逐渐被破坏，EPO分泌不足，从而引起贫血。
目前，用于治疗CKD贫血的药物治疗策略主要有三种：EPO及其生物类似物、合成的EPO受体激动剂和EPO表达上调剂。我们课题组主要致力于EPO表达上调剂的研究。
CKD贫血的药物治疗策略
CKD患者的临床表现除了EPO分泌不足，其还存在严重的铁缺乏现象，这主要是由铁吸收障碍引起的。铁缺乏现象在CKD病人中，特别是血液透析患者中极为常见，而铁是血红蛋白生成所必须的，因此，临床上重组人EPO及其生物类似物药物进行治疗时，往往需要与铁剂联合用药，这样才能使得血液中的EPO及铁离子处于合理水平。研究表明，单独使用EPO类药物会大大增加无效案列。然而，无论是口服铁剂或静脉用铁剂都存在很大的副作用，口服铁剂可引起胃肠道不良反应，严重的过敏现象甚至导致死亡，静脉用铁剂会加剧血液透析治疗患者的微炎症状态，产生严重的副作用。
HIF-PHD2抑制剂类药物可以稳定HIF-1，而HIF-1进入细胞核后将促进下游相关基因的转录与表达。这不仅可以增加EPO的表达水平，同时还能提高转铁蛋白（transferrin）以及转铁蛋白受体（transferrin receptor）的表达水平，从而提高细胞自身的铁吸收，改善铁吸收及其利用率。所以，使用HIF-PHD2抑制剂治疗CKD贫血时，并不需要额外补充铁剂。
缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1, HIF-1）是哺乳动物细胞对低氧的适应性调节、诱导低氧应激反应相关基因表达的最重要的转录因子。HIF-1通常是由HIF-1beta;亚基及HIF-1alpha;亚基组成的异源二聚体，HIF-1alpha;/beta;形成的异源二聚体进入细胞核后可以与靶基因上缺氧反应元件（Hypoxia response element,HRE）启动子区域的共识序列（A /（G）CGTG）结合，从而启动相应基因的表达。单独存在的HIF-1alpha;亚基或HIF-1beta;亚基不具有启动靶基因表达的作用。HIF-1beta;亚基又称芳香烃受体核转运子，在细胞内含量稳定。而HIF-1alpha;亚基在细胞内的含量则受细胞内的氧气含量及相关羟基化酶所调控。
在常氧条件下，HIF-1alpha;在体内不稳定，其CODD结构域（C-terminal oxygendegradation domain）中的两个脯氨酸残基Pro402和Pro564会被脯氨酰羟化酶（proline hydroxylase domain,PHDs）羟基化，羟基化后的HIF-1alpha;将被肿瘤抑制蛋白(Von Hippel-Lindau Protein,pVHL）识别并结合，继而被泛素化，经26S蛋白酶体降解。这一调控过程使得HIF-1alpha;在常氧条件下的半衰期仅为5分钟。此外，HIF-1alpha;还受另一种羟化酶——缺氧诱导因子抑制因子（factor inhibiting HIF,FIH）调控。在常氧条件下，HIF-1alpha;碳端转录活化结构域C-TAD（C-terminal transactivation domain）中的天冬酰胺ASN803可被FIH-1羟基化。这将阻滞HIF-1alpha;的C-TAD与转录辅助活化因子p300/CB结合，使其转录活性被抑制。由此可见，在常氧条件下，由于PHDs及FIH羟基化酶对HIF-1alpha;的调控作用，核转录因子HIF-1在细胞内的含量及转录活性都被抑制。
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