开题报告内容：（开题报告要体现出本课题应达到的目的、研究内容和研究手段、主要成果形式、主要参考文献、本课题工作进度和文献综述等）
- 文献综述
醌氧化还原酶1（NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1, NQO1）又称D-硫辛酰胺脱氢酶（DT-diaphorase），是一种黄素蛋白酶，其以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅基，以辅酶NAD(P)H为电子供体，通过一步双电子转移过程将醌代谢为氢醌。与单电子还原代谢不同，双电子还原代谢并不经过活泼的半醌自由基步骤，也避免了半醌自由基介导的ROS而产生细胞毒性。
研究表明，NQO1蛋白、mRNA及酶活性在多种人肿瘤组织中的水平均远远高于人正常组织。人正常组织中NQO1酶表达并不丰富，然而在肝癌病人的组织中发现NQO1的mRNA水平比正常组织中高出近50倍。通过酶活性检测分析表明，人肝癌细胞中NQO1酶活性是周边正常组织细胞的80倍，人肺癌细胞中NQO1酶活性更是超出正常组织高达123倍[1]。
因为NQO1是肿瘤细胞与正常细胞之间的差异性代谢酶，因此，基于前药原理设计本身无活性而在肿瘤细胞中能被NOQ1酶选择性代谢活化的醌类底物，是获得高效、低毒抗肿瘤新药的一种有效策略。
目前已报道的大部分NQO1酶代谢底物的结构类型都为对醌类结构，如：丝裂霉素C（Mitomycin C）、EO9、RH1、STN、Lavendamycin、DNQ（图1A）等。而邻醌类化合物却少有报道。最近，有研究发现beta;-拉帕醌（beta;-Lapachone）及丹参酮IIA (TSA)为两个邻醌类NQO1底物(图1B),可以在NQO1高表达的细胞株中产生细胞毒作用[2-3]。
beta;-拉帕醌 1 (beta;-lapachone)（图1B）化学名为3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-萘并[1,2-b]-吡喃-5,6-二酮，属于1,2-萘醌类，是一种具有广泛活性的化合物，包括抗细菌、抗真菌、消炎和抗肿瘤等。NQO1酶对上述对醌缺乏选择性从而导致毒副作用并且邻醌底物beta;-拉帕醌（beta;-Lapachone）发现可以被NADPH非酶还原[4]。beta;-拉帕醌的吡喃环并不稳定，在体内可能会水解开环从而引起毒性。丹参酮IIA在临床上用于治疗心血管疾病，研究表明，丹参酮IIA具有良好的抗肿瘤活性且是NQO1酶的特异性底物。
但是与beta;-拉帕醌不同，丹参酮IIA中与邻醌环相邻的是一个正常条件下非常稳定呋喃环。因此在此部分工作开始之前，我们将丹参酮IIA与拉帕醌进行结构叠合，同时结合NQO1酶催化口袋的结构特征，进行了合理的“L型”底物分子的设计。得到了一系列结构新颖、具有良好抗肿瘤活性的“L型”底物分子，以化合物3活性最优，因此我们将以化合物3为先导继续研究。
图2基于合理药物设计得到的先导化合物3
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