中国药科大学本科生毕业论文（设计）开题报告
课题名称：胆酸-紫杉醇偶联物的合成
课题性质：基础研究
课题背景
癌症是全世界第二致死率的疾病,仅次于心脏病,其中结直肠癌是消化系统中常见的恶性肿瘤,其发病率在我国恶性肿瘤中居第四位,并且近些年由于饮食肥胖等原因致病率逐渐上升。当前,我国治疗肠癌的手段主要采取毛术切除并结合化疗进行治疗。然而,药物毒性是常规治疗中最大的障碍,使许多病人不能完成所有的化疗疗程。例如,5-氟尿暗淀和它的衍生物在治疗肠癌的过程中经常伴有腹渴、肝代谢失常、口腔炎和中性粒细胞减少等副作用病人因产生这些毒副作用必须提前结束化疗,导致癌细胞不能被有效抑制,严重影响治疗效果。
对于口服药物,药物吸收和口服生物利用度是考察药物活性的重要参数之一,良好的药物吸收可以增强药物活性,有效的杀伤肿瘤细胞。科学家和制药公司采取多种方式来增加药物的吸收效率。其一,通过药物结构特性预测药物的口服生物利用度,初步蹄选候选药物。例如,Veber发现于2002年发现,分子结构满足可旋转键小于等于10个,极性表面积小于等于140 A2,有小于等于12个氧键供体和受体的化合物,这些化合物在人造细胞膜当中展现出较好的渗透和消除速率。然而在2007年,Hou等人通过对768个化合物进行研究,考虑到实验当中的假阳性结果,发现依据分子特性来预测肠吸收要优于用来预测生物利用度,因此该方法不能广泛适用于预测药物生物利用度其二,通过纳米化,微乳,胶束,包埋,反溶剂等物理和化学方法改变药物的剂型来增加药物的吸收。例如,将口服吸收较差的类叶黄素制备成微乳,其相对生物利用度增加9.6倍。壳聚糖纳米粒子可以明显增强药物在小肠的吸收并且延长药物作用时间,药物的生物活性增加14.9% 其三,将药物设计成前药,前药是药物生物逆转向衍生物,可以增强药物的吸收。传统的方法增强药物亲脂性和被动运输,例如,由于高极性和负电荷的 基使流感病毒神经氨酸酶抑制剂奥司他韦梭酸盐在胃肠道中不能很好的吸收,然而乙基取代后的前药奥司他韦oseltamivir可以有效的参与被动运输并且代谢成母药。最近几年对于膜转运体的研究促进了新型祀向前药的研究,利用载体介导转运增强肠的渗透率。参与药物转运的主要蛋白包括,人类OATP家族蛋白,有机阴离子转运体OATs,有机阳离子转运体OCTs,牛 酸钠通道蛋白NTCP,胆盐外排栗BSEP,ABC, P-糖蛋白以及多药物抗性蛋白例如,伐昔洛韦valacydovir是阿昔洛韦acyclovir的前药,同时缴更昔洛韦valganciclovir是苷昔洛韦ganciclovir的前药,由于hPEPTl介导转运体的参与,前药显示出高于母药50 %的生物利用度因此,前药的设计已经转向祀向膜蛋白的研究。
胆酸是一种口服药物载体,也是内源性细胞的特异性天然配基,具有高度的器官亲和性。胆酸通过肝肠循环进行转运,可被肠和肝脏特异地吸收,这种吸收主要通过细胞上特异性的转运蛋白,例如Na 依赖性转运系统及Na 非依赖性转运系统实现的。作为内源性的天然配基胆酸具有良好的生物兼容性,适合于口服药物的前药设计。通过化学手段将传统抗癌药物喜树碱与胆酸连接,使新化合物不断的经历肝肠循环,改善抗癌药物的生物利用度。同时,胆酸是内源性物质,与传统的外源性载体相比,具有良好的生物兼容性,降低传统抗癌药物的毒副作用。
课题简介
紫杉醇是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。紫杉醇蛋白结合率89%～98%,紫杉醇在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（gt;90%）。而胆酸一种固醇，是人类四种主要胆汁酸中含量最丰富的一种，从它衍生的甘氨胆酸和牛磺胆酸是人类的主要胆汁酸。肝分泌到胆汁中的胆汁盐（胆汁酸的钠盐）长时间存在于胆汁酸的肝肠循环当中。可以想象，将胆酸和紫杉醇有机的结合起来，理论上可以使得此复合物长时间存在于胆汁酸肝肠循环中，从而大大减少代谢，长时间稳定血药浓度，提高药物半衰期。目前，有很多关于胆酸靶向的研究，利用胆酸长期存在于胆汁酸肝肠循环这个特点，提高药物的半衰期。而紫杉醇C213 位侧链的化学结构和C22′( R) 和C23′( S) 是活性的必需构型,同时C22′位的游离羟基也是必要的，C213 侧链的自由度很大,它是决定药物分子与微管蛋白有效结合的重要因素之一，所以首先对紫杉醇作用集团进行基团保护，然后利用剩余的羟基与胆酸的羧基酯化欧联，也可先对紫杉醇保护，先对胆酸氯化处理形成酰氯在进行酰氯的酯化。此复合物能够拥有很长时间的半衰期，能后使得紫杉醇的抗癌结构长时间作用甚至靶向。对医学界是一个极其重要的突破，尤其是抗癌方面具有不可限量的价值。
课题要求
要求学生尝试探索紫杉醇药用基团保护的方法和紫杉醇与胆酸酯化结合的合成步骤以及实验条件
课题研究方案和主要内容
- PTX的药用基团保护
理论上利用TBS氯，咪唑，以DMF为溶剂，对PTX的羟基进行保护，保留酯化反应的羟基，来与胆酸的羧基或者胆酸酰氯反应，探索保护条件，以薄层色谱进行检测，并探索洗脱剂配比
- 胆酸酰氯的制备
利用胆酸的羧基，与氯化亚风直接反应，生产胆酸的酰氯
- PTX-O-CO-胆酸复合物的合成
理论上利用胆酸氯化物与保护的PTX反应，以三乙胺作为酯化的缚酸剂，可以生成目标产物，或者以DMAP，DSA作为催化剂与反应物反应，理论上可以生成目标产物。探索具体操作方法和条件，以薄层色谱实时监测，最后提纯产物进行红外，紫外，HPLC的测定目标结构。
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