脱氧胆酸对雌激素造胆汁淤积模型作用机制研究
- 立题依据文件综述
胆汁淤积是一种以胆汁生成或排泄障碍所致的胆道淤积病症，具有发病率较高、诊断前期易忽视等特点。其中该疾病的主要症状是黄疸和皮肤瘙痒，黄疸的深度和持续时间视不同病因而异，而皮肤瘙痒可在黄疸出现前发生，并一直持续至淤胆肝病晚期。瘙痒症是肝内胆汁淤积症的常见表现，严重瘙痒显著影响患者的生活质量。导致瘙痒的原因尚不清楚，可能与胆汁淤积的某些物质在体内蓄积影响了神经传导有关。[1]。现阶段针对该疾病缺少早期检测指标，多依赖于检测血清胆红素、碱性磷酸酶（ALP），血清ALT和AST等指标，不利于疾病的早期发现。临床上关于治疗胆汁淤积的方法分为病因治疗，药物治疗，中医中药及其他治疗。例如肝脏移植和血液净化治疗，治疗药物可以有熊去氧胆酸、SAMe、糖皮质激素和其他免疫抑制剂。
目前造成胆汁淤积的因素较多，其中妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是特发于妊娠中晚期的并发症，以皮肤瘙痒、黄疸，伴血清胆汁酸升高和轻度肝功能损害为特征，是引起围产儿预后不良的主要原因，早产率及围产儿死亡率高达40%～70%。由于其多发病于雌激素合成高峰阶段妊娠的中晚期，而分娩后其症状很快好转，且双胎妊娠、服用口服避孕药后易发生程度不一的胆汁淤积，均说明ICP发生与妊娠时血液中雌激素水平升高有很大的关系[5]。雌激素参与了妊娠性胆汁淤积疾病的发生发展，同时也是公认的致胆汁淤积工具药。
雌激素是一种甾体激素, 属于类固醇激素, 在人体具有广 泛的生理和药理活性。妊娠早期和非孕期雌激素主要在卵巢合成, 在妊娠中晚期雌激素主要来源于胎儿 -胎盘部位, 且主要是以合成雌三醇为主。合成的雌激素通过影响细胞膜的转运蛋白、改变肝细胞膜的成分、降低 Na -K -ATP酶的活性、降低胆管系统的通透性等途径影响胆汁形成与排泄过程中的多个环节并最终导致胆汁淤积症的发生[6]。D-环葡萄糖醛酸和17p-D-葡萄糖醛酸雌二醇是雌激素的代谢产物, D-环葡萄糖醛酸与胆汁酸结构相似, 其含量增加可能具有与胆盐载体竞争性抑制作用, 导致胆汁酸排泄障碍而引起肝内胆汁淤积, 17p-D-葡萄糖醛酸雌二醇与P-糖蛋白结合后引起 P-糖蛋白的功能发生变化, 促使胆小管排泌胆汁酸速率下降, 引起肝内胆汁淤积[2]。17alpha;-炔雌醇（EE）作为雌激素的重要组成，其诱导大鼠胆汁淤积模型是一种经典的研究妊娠期肝内胆汁淤积症的病理模型。
脱氧胆酸又称为去氧胆酸（DCA），在结构上对比体内胆汁酸缺少C-7位的氧原子而存在的一种游离胆汁酸，是一种重要的胆汁酸。在体内多与牛磺酸、甘氨酸结合形式存在。DCA一般被认为是“毒性”胆汁酸，对肝细胞具有一定的损伤作用，而研究表明，DCA同时又是核受体FXR的内源性配体并激活FXR[3]，FXR的激活则会调节胆汁酸紊乱并最终平衡胆汁酸内环境[4]。因此，DCA在胆汁淤积中所发挥的作用需要进一步研究，并进一步确认在胆汁淤积后，DCA对核受体及其下游胆汁酸转运体的调节作用。
- 研究手段
2.1材料
2.1.1药品: DCA 购自sigma公司，白色粉末状物质。
EE 购自东京化成工业株式会社，白色粉末状物质
2.1.2仪器: QPCR购自biomad
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