开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
文献综述：
糖尿病(Diabetes Mellitus)是一种由遗传和环境因素互相作用而引起的慢性代谢性疾病，它是由于胰岛beta;细胞功能异常、胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和或肝脏葡萄糖成增加的原因造成的。可分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM又称1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，又称2型糖尿病)[1]。糖尿病临床上早期多无病症，发展到病症期可以出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状并伴随着各种并发症的产生。当胰岛素相对或绝对缺乏时，产生大量酮体，酮酸集聚而发生代谢性酸中毒即酮症酸中毒(DKA)[2]；糖尿病患者血糖浓度超过33.3 mmol·L-1常会发生高渗性非酮症性昏迷(NKHS)[3]；另外，持续性的高血糖还会导致各种慢性并发症，例如，微血管病变中的糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病神经系统并发症[4]和大血管病变中的动脉粥样硬化[5]。其中糖尿病肾病会导致肾衰竭、视网膜病变可引起双眼视力下降，严重者可完全失明，而动脉粥样硬化引起的冠心病是糖尿病患者的主要死因。
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变以及日趋紧张的生活节奏等诸多因素，全球糖尿病发病率迅速增长，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病[6]。2009年11月，国际糖尿病联合会(IDF)在《Diabetes Atlas》第四版公布的最新数据显示，目前全球有2.85亿糖尿病患者，预计到2030年患病总人数将超过4.35亿人。与世界各国一样，我国糖尿病患病率也在逐渐上升。我国虽属世界上糖尿病低患病率国家，但糖尿病患者的人数已居世界第二位(仅次于印度)，且增加速度惊人，目前糖尿病患者已达到4320万。据杨文英教授[7]的最新调查报告显示，我国糖尿病的发病率迅速增长且发病年龄前移，在未来50 年内糖尿病仍将是我国一个严重的公共卫生问题。
目前用于治疗2型糖尿病的临床药物主要有以下几类：①胰岛素或胰岛素类似物；②胰岛素增敏剂，包括双胍类和噻唑烷二酮类；③胰岛素分泌促进剂，包括磺酰脲类和非磺酰脲类；④alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂。这些治疗药物在一定范围内具有良好的疗效，但在降低高血糖方面具有不能维持长久疗效与不能针对病因而有效缓解病情的问题，另外，还存在一些明显的毒副作用，例如体重增加和低血糖症。其主要原因是由于它们的作用机制是提高胰腺产生胰岛素的活性或增加靶组织对胰岛素的敏感性，但对胰岛beta;细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用，并且其降糖作用缺乏葡萄糖依赖性[9]。在2008年举行的第68届美国糖尿病学会(ADA)学术年会上，Banting奖得主Ralph A. Defronzo教授提出了2型糖尿病治疗的新模式即从“三英会”到“八重奏”(From the Triumvirate to the Ominous Octet)。早期认为2型糖尿病主要是由于三个重要器官组织的作用所致：①胰岛beta;细胞的胰岛素分泌缺陷；②肌肉组织葡萄糖摄取减少；③肝糖输出增加。这就是Defronzo教授所指的“三英会”，现在发现更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理机制，例如，④脂代谢紊乱；⑤胰高血糖素水平升高；⑥肾脏对葡萄糖的处理失调；⑦神经递质功能紊乱；⑧肠促胰岛素效应减弱，2型糖尿病患者中胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)缺乏。Defronzo教授形象地称这八种糖尿病的发病机制为“八重奏”。在此次ADA上，Defronzo教授还提出联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物(thiazolidinedione，TZD)及GLP-1类似物治疗2型糖尿病[8]。由此可见，GLP-1在糖尿病的发生和发展中发挥着重要作用。GLP-1是重要的肠促胰岛素的一员，是由30个氨基酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌。GLP-1通过与胰腺beta;细胞膜上的GLP-1受体结合，增加胰腺细胞腺苷酸环化酶的活性，刺激细胞内的第二信使cAMP的增加，最终触发胰岛素的分泌。GLP-1具有控制血糖的重要生理功能，使其在2型糖尿病的治疗方面占有重要地位。但GLP-1在体内易被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-
Ⅳ)降解，DPP-Ⅳ抑制剂能阻断该降解过程，保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-Ⅳ灭活，反过来增加GLP-1的生理活性。另外，DPP-Ⅳ抑制剂能间接刺激胰岛素的分泌，起到保护胰
脏beta;细胞的作用；保护葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide
，GIP)活性的作用，可提高GIP的浓度，从而增强其促胰岛素分泌的效果；保护垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP)，增强其餐后促胰岛素分泌的效果；以葡萄糖依赖方式降低血糖[9]。因此，研究开发DPP-Ⅳ抑制剂用于治疗2型糖尿病具有重要意义。
维达列汀(vildagliptin)是由Novartis公司研究开发的氰基吡咯烷类DPP-Ⅳ抑制剂。维达列汀的化学名：(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]四氢吡咯烷-2-甲腈。分子式：
C17H25N3O2，相对分子量：303.4。作为一种有效且可逆的特异性DPP-Ⅳ抑制剂，维达列汀能够与靶酶DPP-Ⅳ结合形成复合物，从而抑制该酶的活性，并阻断DPP-Ⅳ对GLP-1的降解作用，
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