米诺环素质量研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、文献综述

四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，最早发现于20世纪40年代末，是一种很好的快速抑菌剂，高浓度时有杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品。金霉素(1948)和土霉素(1948)等几个天然抗生素于20世纪40年代后期首次发现，这就是第一批报道的四环素类成员。继后又开发了其他四环素，既有天然化合物[四环素(1953)、去甲金霉素(1965)]又有半合成产物[甲烯土霉素(1965)、多西环素(1967)、米诺环素(1972)]。分别归类于第一代(1948-1957)和第二代(1965-1972)四环素。相较于第一代四环素在体内应用时同种之间呈交叉耐药，第二代四环素应用化学修饰技术，使其耐药性降低，且亲脂性更强，有利于细胞吸收。最新一代四环素（第三代）于2005年上市的替加环素，不仅抗菌谱更广，而且对广泛耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药菌也有明显作用。

米诺环素(minocycline),又名二甲胺四环素，是第二代半合成的四环素类广谱抗生素，抗菌谱与四环素类似，包括革兰氏阳性和J性菌、厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、分支杆菌、性疟原虫、鼠形体等。具有高度的亲脂性、较强的组织穿透力及良好的抗菌作用。抗菌作用为该属中最强，能克服耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌，金黄色葡萄球菌对本品不易产生耐药性。临床广泛应用于痤疮^[1]、非淋菌性尿道炎^[2]及其他感染性疾病（麻风病，浅表性化脓性感染）的治疗。近年来，随着对米诺环素的深入研究，发现除了良好的抗微生物作用外，还具有抗炎（类风湿性关节炎，牙周炎^[3]等），抗酶、神经保护等其他药理学特性，有着更广阔的应用前景。

米诺环素口服吸收迅速，且不受食物影响。一次服用150mg后，其血浓度一般比其它大部分四环素类高2-4倍，于96小时后血中仍然存在有可测之浓度。当血中效力按标准四环素测定时，150mg美满霉素（盐酸米诺环素胶囊）之效力在24小时及48小时内，均较250mg四环素高出16倍以上，这主要是由于本药的血浆半衰期较长。于身体各组织内分布甚广，在肝、肾、肺等组织中浓度较高，在脑及脑脊液内较其它四环素类具有更高的浓度，跟血药浓度一样，本药在组织之内的浓度较四环素类通常高2-4倍^[4]。

米诺环素产品以盐酸盐形式存在。1972年由美国Lederle公司开发上市，属第二代四环素类抗生素，是半合成抗生素。常用制备方法有：1.以去甲金霉素为原料，通过高压氢化还原得6-去甲基6-脱氧四环素，再经氯保护重氮化法或偶氮还原法等方法得到米诺环素^[5]。2.法国专利Fr92088以山环素为原料，经过氯代和偶氮化反应，合成到7-偶氮苯磺酸山环素，再经过钯碳还原和甲醛反应得到米诺环素。3.美国专利US5202449以7-氨基山环素为原料经过钯碳还原与甲醛反应得到米诺环素。目前市面上常见的米诺环素制剂包括片剂，胶囊，注射剂等。

盐酸米诺环素在ChP2015，USP39，EP9.0，JP17，BP2017中均有收录，现整理相关规定如下：

1. 研究目的及意义

利用HPLC-UV等色谱分析以及光谱分析的方法，对于盐酸米诺环素及其制剂的质量分析方法进行研究。主要目的在于建立关于药品含量，有关物质等方面的分析方法以及对此方法进行方法学验证，来评价该方法的准确度，精密度，专属性，耐用性，线性，范围，检测限，定量限。

高度的亲脂性、较强的组织穿透力及良好的抗菌作用，是一个非常有价值的抗生素类药物。本次研究可以为盐酸米诺环素提供新的质量分析方法，以及相应的标准，加强此药物的质量控制，从而更好地发挥临床疗效，并保障服用此药的患者的生命健康。

1. 研究方法和内容

中文药名：盐酸米诺环素

英文通用名称（国际非专利名称）：Minocycline Hydrochloride

汉语拼音通用名称：Yansuanminuohuansu

结构式：

化学文摘登记号（CAS）：[13614-98-7]

中文化学名：[4S-(4aalpha;,4aalpha;,5aalpha;,12aalpha;)]-4,7-双(二甲氨基）-1,4,4a,5,5a,6,11,12化八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐

药典中提及的四种有关物质的结构以及化学名称：

详细工作内容：

根据所查阅药典（见上），文献^{[6][7][8][9]10]}等建立初步的含量测定方法，进行方法学验证。根据所查阅药典，文献^{[11][12][13][14]}等建立初步的有关物质含量测定方法，进行方法学验证。对于盐酸米诺环素片剂进行原辅料相容性研究，进行溶出度^[14]研究。等等

1. 工作计划

2月26日—3月15日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。

3月16日—5月10日：完成盐酸米诺环素及其制剂的质量研究等工作。

5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。

5月21日—5月30日：完成毕业论文的评阅与修改工作。

5月31日—6月10日：完成毕业论文的校对等工作。

[参考文献]

[1]Akamatsu H，Horio T，Hattori K．Increased hydrogen peroxide generation by neutrophils from patients with acne inflammation.Int J Dermatol, 2003 42:366—369

[2]缪起龙，陈亚萍．美满霉素治疗男性尿道炎100例疗效观察.中国皮肤性病学杂志，2000 ，14 ：110—111

[3]孙颖.米诺环素在牙周治疗中的应用[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2003(11):57-59.

[4]刘统斌,邬向东,杨东菁.HPLC法测定盐酸米诺环素缓释片在犬体内的血浆浓度及其药动学研究[J].中国药房,2012(01):36-38

[5]陈德福．7-二甲胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成［Ｄ］．兰州： 兰州大学，2009

[6]周晖,刘宇,王东凯.反相高效液相色谱法测定注射用盐酸米诺环素含量[J].中国医院药学杂志,2003(09):5-6

[7]高燕霞，张哲峰，张菁. 盐酸米诺环素首批暂行对照品的制备与标定[J].中国药业,2002(01):69-70

[8]陈桐楷,周焘,安穗伟.盐酸米诺环素软膏含量及释放度测定方法研究[J].中国药房,2013(05):88-90.

[9]张丽杰.高效液相色谱法测定注射用盐酸米诺环素含量[J].海南医学院学报,2002(04):6-8 12

[10]王珑,王红梅.高效液相色谱法测定盐酸米诺环素的有关物质[J].海峡药学,2006(01):89-90

[11]高燕霞,姜建国,杜增辉.盐酸米诺环素胶囊及有关物质的HPLC测定[J].中国医药工业杂志,2005(12):53-55.

[12]高燕霞,姜建国,杜增辉.HPLC测定盐酸米诺环素胶囊和片剂的含量及有关物质[J].华西药学杂志,2005(06):6

[13]姜建国,高燕霞,杜增辉.盐酸米诺环素中相关物质的高效液相色谱-电喷雾电离-质谱分析[J].中国药业,2006(03):35-36.

[14]夏丽文,李大维,姚丽娜.HPLC法测定盐酸米诺环素缓释微丸胶囊中的米诺环素和有关物质[J].药物评价研究,2012(02):45-47

[15]高燕霞,姜建国,杜增辉.高效液相色谱法测定盐酸米诺环素胶囊及片剂的溶出度[J].中国药业，2005(14):31-32

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、文献综述

四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，最早发现于20世纪40年代末，是一种很好的快速抑菌剂，高浓度时有杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品。金霉素(1948)和土霉素(1948)等几个天然抗生素于20世纪40年代后期首次发现，这就是第一批报道的四环素类成员。继后又开发了其他四环素，既有天然化合物[四环素(1953)、去甲金霉素(1965)]又有半合成产物[甲烯土霉素(1965)、多西环素(1967)、米诺环素(1972)]。分别归类于第一代(1948-1957)和第二代(1965-1972)四环素。相较于第一代四环素在体内应用时同种之间呈交叉耐药，第二代四环素应用化学修饰技术，使其耐药性降低，且亲脂性更强，有利于细胞吸收。最新一代四环素（第三代）于2005年上市的替加环素，不仅抗菌谱更广，而且对广泛耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药菌也有明显作用。

米诺环素(minocycline),又名二甲胺四环素，是第二代半合成的四环素类广谱抗生素，抗菌谱与四环素类似，包括革兰氏阳性和J性菌、厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、分支杆菌、性疟原虫、鼠形体等。具有高度的亲脂性、较强的组织穿透力及良好的抗菌作用。抗菌作用为该属中最强，能克服耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌，金黄色葡萄球菌对本品不易产生耐药性。临床广泛应用于痤疮^[1]、非淋菌性尿道炎^[2]及其他感染性疾病（麻风病，浅表性化脓性感染）的治疗。近年来，随着对米诺环素的深入研究，发现除了良好的抗微生物作用外，还具有抗炎（类风湿性关节炎，牙周炎^[3]等），抗酶、神经保护等其他药理学特性，有着更广阔的应用前景。

米诺环素口服吸收迅速，且不受食物影响。一次服用150mg后，其血浓度一般比其它大部分四环素类高2-4倍，于96小时后血中仍然存在有可测之浓度。当血中效力按标准四环素测定时，150mg美满霉素（盐酸米诺环素胶囊）之效力在24小时及48小时内，均较250mg四环素高出16倍以上，这主要是由于本药的血浆半衰期较长。于身体各组织内分布甚广，在肝、肾、肺等组织中浓度较高，在脑及脑脊液内较其它四环素类具有更高的浓度，跟血药浓度一样，本药在组织之内的浓度较四环素类通常高2-4倍^[4]。

米诺环素产品以盐酸盐形式存在。1972年由美国Lederle公司开发上市，属第二代四环素类抗生素，是半合成抗生素。常用制备方法有：1.以去甲金霉素为原料，通过高压氢化还原得6-去甲基6-脱氧四环素，再经氯保护重氮化法或偶氮还原法等方法得到米诺环素^[5]。2.法国专利Fr92088以山环素为原料，经过氯代和偶氮化反应，合成到7-偶氮苯磺酸山环素，再经过钯碳还原和甲醛反应得到米诺环素。3.美国专利US5202449以7-氨基山环素为原料经过钯碳还原与甲醛反应得到米诺环素。目前市面上常见的米诺环素制剂包括片剂，胶囊，注射剂等。

盐酸米诺环素在ChP2015，USP39，EP9.0，JP17，BP2017中均有收录，现整理相关规定如下：

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