- 研究背景及意义
随着我国社会的进步、人口结构以及生活方式的变化，疾病的发生、发展出现新的特点，心血管病的发生率不断上升，在城市中已居于首位。在占全国总人口70%的农村地区，心脑血管病已跃居到第三位。进入“十三五”期间，我国已步入老年型国家的行列，多种慢性病、心血管类疾病所占的比重很大。脂水平过高，可直接引起动脉粥样硬化，一旦动脉栓塞，就会引起很多疾病，包括心脑血管疾病和肝脏疾病等。
本次实验使用的药物为刺芒柄花素衍生物。刺芒柄花素，豆科植物红车轴草的花序及带花枝叶，刺芒柄花全草。具有抗癌、降血脂作用。实验中已证明其对 Triton WR-1339引起的雄性白化病大鼠高血脂有降血脂作用。一系列研究表明，刺芒柄花素具有上调SR-BI蛋白表达和影响血脂代谢、抑制肝脏脂肪化及预防动脉粥样硬化病变作用。
刺芒柄花素侧链连接一个脂肪烃基后，可有效提高其降血脂的雌激素作用，但造成其水溶性极差。本课题中药物刺芒柄花素十一烯醚衍生物XH161作为一脂溶性、疏水性强药物，口服生物利用度较差。其在胃肠道内的溶出成为了吸收的限速步骤。因此，选择将其制成自微乳，以期提高其单个药物的载药量和口服生物利用度。
- 研究现状
- 自微乳概述
自微乳药物传递系统（self-microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS）由油相、乳化剂和助乳剂组成，可在胃肠道内或37℃轻微搅拌情况下自发形成水包油微乳（粒径10-100nm）。自微乳可将难溶性药物包裹在O/W型微乳中，其优势在于：药物以溶解状态存在于自微乳形成的油滴中，其体内溶出不再成为药物吸收的限速步骤；脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高生物利用率。SMEDDS易于制备，服用方便，稳定性好，易工业化等优点也使其成为水难溶、易水解药物载体研究的热点。
- 自微乳组分
- 油相 油相作为SMEDDS处方中重要的组分之一，提高载药量的同时，可以刺激产生脂蛋白和乳糜颗粒，增加药物经淋巴转运的比例，从而提高生物利用度。保证其对药物的溶解能力的同时，油相的占比不可过高。油相比例大会导致成乳能力减弱。
常用的油相多为植物油和脂肪酸酯类，如亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）和中链脂肪酸三酰甘油（MCT）等。在三酰甘油中溶解度好的药物更易通过淋巴途径吸收，可以降低药物的首过效应。
- 乳化剂 表面活性剂可使油相在水性介质中迅速形成O/W型乳滴并快速分散。SMEDDS中常用的乳化剂多为亲水亲油值（HLB）较高（11-20）的非离子型表面活性剂，如吐温、聚乙二醇甘油酯类。聚乙二醇甘油酯类是具有不同饱和度的一类长链和中链甘油，具有两亲性，易乳化，如常用的Labrasol。表面活性剂HLB值较高，微乳存在的区域大，药物溶出快。研究表明，HLB值11-15的表面活性剂和MCT溶出好，利于药物吸收，而HLB值过高或浓度或高，可能导致释药减慢。目前常用的乳化剂有聚氧乙烯蓖麻油类（Cremophor EL）和聚山梨酯类（Tween-80），有时也可以根据HLB的要求选择混合表面活性剂。
- 助乳剂 助乳化剂可以辅助溶解药物，调节乳化剂的HLB。助乳化剂分子可以嵌入乳化剂分子中，从而共同形成微乳的膜界面，增加界面膜流动性，降低界面膜表面张力和电荷斥力，促进微乳形成并增加稳定性。目前采用的助乳剂多为中、短链醇如乙醇、丙二醇等，加入到脂质载体中能溶解大量亲水性表面活性剂和药物。
- 形成机制：
自微乳形成的机制尚未完全阐明，目前主要有四种理论解释其形成原理。
- 界面膜－液晶理论
SMEDDS在用水稀释后，乳化剂可降低乳滴的界面能，在水分不断深入的同时，所有接近界面的成分均形成液晶相，有助于水分迅速渗入界面，再辅以轻微搅拌，界面则可自动破裂并形成乳滴。
2)增溶理论
油水体系与表面活性剂在无其他成分存在时也可形成微乳，因为高浓度的表面活性剂可形成大量胶束，对油或水具有增溶作用，油水可进入胶束内部，从而引发“肿胀”，肿胀的胶束即为分散的液滴。
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