开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
恶性肿瘤又称癌症，已成为最为严重的全球公共健康问题之一。据最新数据统计表明，截止到2016年，癌症成为了美国第二致死率的疾病，在西欧癌症已超越心血管疾病成为了头号致死疾病。对于胃癌、结肠癌以及宫颈癌等癌症最好的治疗方案是在发病早期肿瘤体积较小，未发生转移时进行手术切除，并辅以化疗及局部放射治疗防止术后癌症复发。而对于晚期患者或不可手术切除部位的治疗方案主要是化疗大部分的化疗小分子药物缺乏治疗选择性，在杀死癌细胞的同时，对正常的组织及器官也有着很大的毒副作用，为了克服传统化疗药的这些缺点，许多研究者们根据抗癌药物在体内运载的过程与途径，在药物载体表面键合各类针对癌细胞的靶向分子来实现对肿瘤细胞的主动靶向传递并使药物定位释放；针对细胞内环境，如根据肿瘤细胞与正常细胞内温度、或者还原电位等差异，研究设计了刺激响应型的载药材料，促进抗癌药物在肿瘤细胞内快速有效的释放。
在人体正常组织的体液和细胞外基质中还原性的谷胱甘肽（GSH）的浓度很低，而在肿瘤组织细胞内具有较高的GSH浓度（0.5-10mM）。由于二硫键在高浓度的GSH的还原环境中会断裂生成巯基，因此可以利用二硫键制备还原响应性的纳米胶束。还原响应性的纳米胶束可以将抗癌药（紫杉醇、水飞蓟宾）高效的包载到胶束的核内，而PTX从胶束中释放的速率会随着谷胱甘肽的浓度增大而增快。该载药体系能有效地被癌细胞内吞，并能在细胞内还原环境的刺激下快速地释放PTX，最终抑制癌细胞的增殖。
作为药物载体，聚合物胶束有许多优秀的特性，如能够包裹水溶性差的药物，对癌症组织的定向和可控的释放等。简单的胶束由两亲性嵌段共聚物自组装形成，它对药物的包裹是物理混合而不是化学交联，送也是聚合物胶束吸引人的地方。通常胶束是核壳型的球形结构，由疏水的胶束核和亲水的胶束核紀成。它的粒径在10到100nm之间。胶束的疏水核可作为药物的容器，同时亲水的胶束壳形成空间屏障阻碍了胶束的聚集并保证了在水中的可溶性。核交联聚合物胶束是通过对疏水段上的功能基团采用物理或化学方法进行交联所形成的稳定纳米结构。由上述方法制得的两亲性共聚物，在水相中可自组装形成胶束并通过疏水段（如硫辛酸）的二硫键的自由基聚合制备得到了核交联稳定的纳米球状颗粒。核交联可提高胶束的热稳定性并基本保持原尺寸不变，因而可作为优异的药物载体应用于未来的临床治疗中。
透明质酸( hyaluronic acid，HA) ，又称玻尿酸，作为一种大分子酸性粘多糖在人体结缔组织、眼球玻璃体、关节滑膜液和细胞外基质中广泛存在。它可稳定细胞间纤维和膜蛋白结构，具有良好的粘弹性、润滑性、良好的生物相容性以及对药物吸收的促进作用。临床上被广泛应用于眼科手术、骨科手术、骨性关节炎( OA) 和类风湿性关节炎( RA) 、预防术后粘连以及作为眼科和皮肤外用药物载体。但由于 HA 存在稳定性差，对强酸、强碱、热及透明质酸酶敏感，在体内易降解、存留时间短等缺点，从而限制其作为药物载体的应用。通过对 HA 进行交联、酯化、接枝等修饰，开发出能明显改善天然透明质酸稳定性差等缺点的衍生物。
紫杉醇（PTX）是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。
水飞蓟宾（英语：silymarin）是一种抗氧化剂，从一种名为乳蓟（Milk Thistle）植物提炼而成。水飞蓟素能稳定肝细胞膜，维持肝细胞之完整性，使毒素无法穿透破坏肝脏，并能加速合成肝脏细胞的DNA（去氧核糖核酸），可预防肝硬化、脂肪肝、胆管炎、牛皮癣等症，同时具有肝癌、前列腺癌、乳癌及子宫颈癌细胞的生长及分化抑制作用。是目前世界上所发现最具肝疾疗效的类黄酮。水飞蓟素还具有抗肝纤维化作用：由于氧应激是肝星状细胞活化的重要刺激物,因此降低氧应激是抑制激活最有效的途径。抗氧化剂不仅能抑制肝星状细胞的活化、减少胶原的生成,而且可阻止的库普弗氏细胞（枯否细胞活化）、保护正常肝实质细胞,有抗损伤作用。水飞蓟素作为抗氧化剂可以明确的通过抑制肝星状细胞活化从而减轻肝损伤和纤维化。水飞蓟宾的抗肿瘤作用主要是通过诱导恶性肿瘤细胞的凋亡和自噬等方式发挥抑制恶性肿瘤细胞增殖、调节恶性肿瘤细胞能量代谢的方式和抑制TGF-beta;2、EGFR、ZEB1 等肿瘤细胞转移的信号通路方式实现的。
本课题通过对透明质酸进行衍生化，即将疏水基团硫辛酸和胆固醇偶联至透明质酸骨架上形成两亲性聚合物，同时包载紫杉醇和水飞蓟宾，从而改善肿瘤细胞微环境，在细胞内高浓度的GSH刺激作用下，胶束的交联结构会受到破坏，交联胶束核内的药物会迅速的释放，抑制肿瘤细胞的增殖，提高肿瘤疗效。
二、研究方案
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