开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.文献综述
1.1背景介绍
临床I期试验的主要目的在于确定所试验新药的最大耐受剂量（maximum tolerable dose，MTD）。随后II、III期临床试验中患者所暴露的剂量高低取决于MTD的大小，其过高会影响到药物的安全性，过低则会影响药物的有效性。由于实验设计方法是否可靠在一定程度上决定了MTD能否被准确判定，因此科学合理的临床I期实验设计在新药临床试验中至关重要。Ｉ期临床试验的显著特点是样本量小，并且由于任务是探索毒性水平，存在较高的安全性方面的要求，故对相应的统计方法提出了挑战。贝叶斯统计方法由于可将前期试验的结果用于当前的统计决策，使开发和探索更加有效并且符合伦理要求的临床试验设计方法有了可能。因此，在贝叶斯理论指导下，也涌现出了一批新颖的试验设计方法。
到目前为止，临床I期试验设计大体可以分为三类：基于算法的设计，基于模型的设计，及模型辅助设计。传统3 3设计[1]就是典型的基于算法的设计，尽管该类设计简单透明，仅需按照预定的算法进行剂量增减，但在长期的实践中发现其有诸如缺乏灵活性、所确定的MTD不够准确、大部分患者易被分配到亚治疗组等问题；而后出现了CRM（continual reassessment method）等一系列基于剂量-毒性参数模型的设计，该类设计需要根据临床数据的累积不断更新模型，来调整后续试验剂量分配，相较于第一类设计统计性能有所提高，但易受到所指定模型的影响使试验结果出现较大的偏差，除此之外，设计过程概念复杂计算繁琐，不易为临床试验人员所接受。在前两类设计的基础上，衍生出了模型辅助设计，如mTPI（modified toxicity probability interval)[2]，Keyboard[3]，BOIN（Bayesian optimal interval）[4]等，融合了前两种试验设计方法的优势，基于模型提出设计方法具有良好的统计性能的同时，可以在试验开始前类似基于算法的设计给出决策表，便于临床试验人员实施，其统计性能优越并简单易行，因此具有很大的应用前景。
临床试验模拟（clinical trial stimulation，CTS）[5]可视为临床试验过程的简化, 对相关信息 (尤其是药物的毒性和疗效) 进行综合, 用于研究假设并改进试验设计, 目的是为了减少试验数目、降低成本、缩短开发时间、提高试验成功率、使数据中的信息最大化。另外, 通过模拟还可获得对药物临床试验设计方法的深刻理解。新药开发中很多试验未达到统计显著性而失败,原因很多,包括药物确实无效、试验设计有缺陷、研究群体选择错误、剂量选择错误、统计分析错误、指标选择错误、统计功效低、药动学特性差、缺乏药物的有用信息等。CTS让研究者对该种新药的临床试验的所有知识和假设有了清晰的理解,从而降低了研发中的不确定性。CTS通过回答一系列的“what if”问题提高试验的成功率。例如, 如果出现如下情况,试验结果会如何？比如不同的剂量增减规则，不同的剂量-毒性模型，不同的目标毒性概率,不同的队列大小等。
在模拟研究中，应假设不同的情景，测试并观察在不同情景下模型的运行特征。情景的假设基于固定的剂量水平(即dose.label 固定不变)，模拟 MTD 发生先后的情况。实际的模拟研究中，假定的情况应由研究者与临床医生共同商讨制定。但应注意至少包括以下3类情况:首先，为极端的情景(包括最低剂量在MTD之上;最低剂量在MTD之下)；第二，为每个剂量都包括 MTD 的情景；第三，为任何研究者或临床医生都会质疑的其他情景。上述这些情景在真实世界中基本不会发生，但这样设置的目的是为了充分考验模型的表现。在模拟次数方面，应至少达到1000次。
1.2研究现状
Horton等人[6]假定目标毒性概率是0.2，在4、6、8三种剂量水平，每种剂量水平各16种剂量毒性场景下（其中，12种是利用K均值聚类将具有形状参数Beta分布顺序统计产生的1000种场景分成12组的均值；4种场景是使MTD在最高剂量组，由Paoletti[7]提出的方法产生）比较了CRM、mTPI、BOIN三种试验设计方法，每种场景2000次试验。考虑到早期临床试验的目的是找到最正确的剂量进入下一期的试验以及分配患者到当前阶段最合适的剂量下接受试验，因此选用了MTD的PCS（percentage of correct selection）（分为单剂量与5%范围内剂量两种）和准确度指数（分为剂量选择与患者分配两种准确度指数）两个指标；Ananthakrishnan等人[8]只考虑了MTD在相同剂量水平的3种剂量毒性场景；Zhou等人[9]认为过少的剂量毒性场景不足以评估实验设计的整体表现，因此实施了大规模的模拟研究，用伪均匀算法产生10000种剂量毒性场景,每个场景进行2000次试验，并以CRM为基准，比较了mTPI，Keyboard，BOIN多种试验方法；随后Zhou[10]在前述研究的基础上，扩充了比较范围，以传统3 3模型为基准模拟比较了三种基于模型的设计—CRM，EWOC（dose escalation with overdose control）,BLRM（Bayesian logistic regression model）和三种模型辅助设计—mTPI，BOIN，Keyboard的效能,同样采用伪均匀算法产生1000种场景，每种场景进行2000次试验。
2.研究内容
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