开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景：
肠易激综合征(irritable bowel syndrome ,IBS)是临床常见的功能性胃肠病，主要症状为腹痛、腹胀、腹部不适以及排便习惯和性状的改变，并常伴有内脏高敏感性及抑郁、焦虑等症状。IBS在亚洲的流行率为9.6%，由于我国人口众多，是世界上IBS患者最多的国家之一，IBS严重影响了患者的生活、工作和学习，给患者带来了极大的精神负担和经济负担，因此IBS也是亟需解决的社会问题[1]。目前公认IBS是多因素疾病，可能是基因遗传、胃肠粘膜屏障功能障碍、胃肠动力异常、内脏高敏感性、肠道菌群异常、肠粘膜炎症产生、脑-肠轴异常和精神心理异常等多种因素相互影响的结果，但其病理生理基础及分子机制仍然不明[2]。根据罗马Ⅳ标准，IBS可分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、不定型（IBS-U）、混合型（IBS-M）四种亚型，其中以腹泻型最为常见。应对IBS的不同症状采用的治疗药物和治疗方案也千差万别，包括泻药、止泻药、解痉剂、抗炎药、粪便微生物群移植（FMT）等，以及通过心理治疗、三环抗抑郁药或选择性五羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂来改善IBS的焦虑、抑郁、失眠等并发症状[3]。由于IBS病因和发病机制尚不明确，虽然临床应对IBS的不同症状而采取的治疗方案有一定作用，但因用药禁忌及药物不良反应而无法长期用药，临床仍缺乏有效的防治手段，因此寻求新药以及新的药物作用靶点尤为重要。
研究表明，IBS患者的结肠黏膜辣椒素受体（capsaicin receptor）表达显著高于正常水平，并与腹痛程度成正相关[4]。辣椒素受体又称瞬时受体电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1 ,TRPV1），是瞬时受体电位离子通道蛋白家族中最重要的成员之一。TRP通道为非选择性阳离子通道，主要通过钙离子、钠离子，少数可通过镁、锌、锰等离子，TRPV1活化可引起相关阳离子的内流，但对钙、镁离子具有相对选择特异性，约为其它阳离子的5~10倍。TRPV1在胃肠道中的生理和病理学功能非常广泛，参与粘膜保护、胃肠道感觉、运动和吸收、调节胃泌素分泌等生理过程，还可能与内脏高敏感性有关，在IBS的发生和发展中起重要作用[5]。IBS患者的结肠黏膜TRPV1高表达引起大量钙离子内流，胞内钙离子浓度升高触发线粒体摄取钙离子，进而导致线粒体形态、功能紊乱[6]。因此改善线粒体形态及功能的病理变化为临床治疗IBS提供了新思路。
伞形花内酯（Umbelliferone ，UMB）又名7-羟基香豆素，属于香豆素类化合物，是芸香科和伞形科中草药的主要有效成分，结构上属于酚类化合物，是前胡、独活、东风桔、斑地锦、蒌蒿、青花椒、水母雪莲、瑞香狼毒等中草药的活性成分，能与血清蛋白、酶等大分子结合，具有降压、抗凝血、抗氧化、抗肿瘤、抗虫等多方面的生物活性。研究表明，吡格列酮、氯沙坦、丁酸盐等药物可能作为过氧化物酶体增值物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）-gamma;激动剂，具有改善肠易激小鼠肠道反应以及内脏高敏感性的作用，为IBS的治疗提供了新的参考，PPARgamma;在调节线粒体活性、维护和修复线粒体结构以及新线粒体的产生中起着重要作用[7]。近年发现伞形花内酯能上调以及激活PPARgamma;，具有神经保护和抗抑郁的作用，那么作为PPARgamma;激动剂，伞形花内酯是否能通过改善线粒体功能，进而改善肠易激综合征相关症状？
本次实验旨在研究伞形花内酯对腹泻型肠易激小鼠的作用及机制，建立一个理想的IBS动物模型以及选择合理的检测指标是本次实验成功开展的前提。基于脑-肠交互作用理论建立的慢急性联合应激（chronic acute combining stress，CACS）IBS小鼠模型已证实具有稳定性与重复性好的特点，可以从肠道动力、感觉和心理行为多方面模拟IBS表现[8]，有助于为本次实验提供理想的IBS动物模型。慢急性联合应激是指动物在接受慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）后接受一次急性束缚应激。CUMS包括食物剥夺、水剥夺、夹尾、潮湿垫料、夜间照明等。给与小鼠21天慢性不可预知应激后，在第22天给与3小时的急性束缚应激，检测到小鼠出现内脏高敏感性以及肠道动力异常等IBS症状[9]。
近年来人们围绕IBS病理生理机制进行了大量临床和实验研究，涉及到了脑-肠交互作用、肠道的神经、免疫、内分泌各个方面。研究表明IBS患者体内多项生物学指标异常，如IBS患者血清内5-HT、TNF-alpha;、IL-1beta;、IL-6、皮质酮水平明显提高，结肠黏膜内肥大细胞数目较正常人均明显增多而T淋巴细胞和B淋巴细胞活化水平增高。除此之外，还发现其它与IBS发病机制相关的分子生物学指标异常如直肠与结肠中脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高、TRPV1神经纤维数目增加、蛋白酶激活受体的表达显著降低等[10]。本次实验选取的检测指标为血清、海马体和皮层中TNF-alpha;、IL-1beta;、IL-6、皮质酮含量以及结肠中PPARgamma;表达水平，在IBS有关的生物学指标中具有很强代表性，除此之外，小鼠的粪便粒数、粪便含水量以及腹壁张力反射（abdominal withdrawal reflex text，AWR）也是IBS小鼠的重要检测指标。
研究思路：
小鼠适应环境3天后，连续21天给药以及给予慢性不可预知温和应激，第22天给予3小时的急性束缚应激并测试和记录粪便粒数、粪便含水量以及腹壁张力反射三个指标。眼球取血后处死小鼠，收集结肠、海马体和皮质，样品处理后，使用ELISA试剂盒检测皮质酮以及IL-1beta;、IL-6、TNF-alpha;含量，进行Western blot实验检测PPARgamma;的表达。
参考文献：
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