开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
在治疗癌症时，由于肿瘤途径的复杂性以及耐药性的出现，单药或者单靶疗法效果不佳。[1]因此，针对两种或更多途径的联合疗法成为现代癌症治疗的主要手段。[2]但是，组合疗法存在多种限制，如：复杂的药代动力学和毒理学特征，不良的药物相互作用以及患者低耐受性。而且昂贵而费时的临床研究也是联合疗法应用的巨大障碍。[3-6]为了克服联合疗法的局限性，开发能够阻断两类酶的双重抑制剂势在必行。在众多的酶靶物中，我们发现聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）是开发针对BRCA表达的癌症的双重抑制剂特别合适的靶标。
PARP家族酶，可催化ADP核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）转移到受体蛋白上。[7,8] PARP-1是该家族中数量最多，研究最充分的酶，它在修复DNA单链断裂（SSB）中起着至关重要的作用。[9,10]PARP-1在DNA修复中的作用使其成为癌症治疗的热点靶标，这促使开发了许多PARP-1抑制剂。[11-13]PARP抑制剂最初通过抑制DNA损伤修复并促进肿瘤细胞凋亡而发展为化学增敏剂或放射增敏剂。[14]在2005年，有两个课题组描述了PARP抑制与BRCA1 / 2突变的合成致死性（SL），这为治疗BRCA突变型肿瘤患者提供了一种新的策略。[15,16]
因此，除了用作化学增敏剂外，PARP抑制剂还有望用于BRCA1 / 2突变患者的单药治疗。[17-18]迄今为止，FDA或EMA批准了4种PARP抑制剂Olaparib，[19]Rucaparib，[20]Niraparib[21]和Talazoparib[22]用于治疗BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。此外，许多其他PARP抑制剂（如Veliparib[23]）正在进行临床治疗癌症评估[24,25]。然而，PAPR抑制剂的临床发展严重受限于SL所伴随的狭窄适应症谱。因此，只有一小部分具有BRCA1 / 2突变的患者可以受益于这种治疗，这极大地限制了PARP抑制剂的使用。[18]
PI3K / AKT / mTOR途径是与癌症有关的主要信号传导级联，而PI3K是抗癌治疗的公认目标。[26,27]据报道，PI3K通过与同源重组（HR）复合物相互作用，在稳定和保持DNA双链断裂（DSB）修复中起着关键的调节作用。[28,29]2012年，易卜拉欣和Juvekar研究小组独立发现PI3K抑制可通过以下途径促抑制同源重组：下调BRCA1 / 2并使BRCA表达的肿瘤对PARP抑制敏感，这为PI3K和PARP抑制剂联合给药提供了理论依据，使PARP抑制剂的作用范围不局限于BRCA1 / 2突变癌[30,31]。基于这些发现，对患有复发性三阴性乳腺癌（TNBC）和高级别浆液性卵巢癌的患者已启动了BKM120和Olaparib联合治疗的临床试验。[32]
鉴于目前临床和市场上都没有PARP / PI3K双重抑制剂，我们开发同时靶向PARP和PI3K的小分子抑制剂是一项很有突破性的研究。虽然药物联用可以达到协同增效的目的，但药物之间的相互作用可能会降低疗效、增强毒副作用。与药物联用相比，PARP/PI3K双重抑制剂不但可以作用于多个病理环节而发挥协同作用，还可以避免药物相互作用引发的安全性问题。因此，开发PARP/PI3K双重抑制剂具有重大的现实意义。但是，开发符合药理学特征的双重PARP / PI3K抑制剂依旧存在许多难题，比如：如何在单个分子中同时对两个靶标保持高效力和特异性、如何在PARP和PI3K之间取得适当的平衡、如何控制此类杂化化合物的大小和极性以获得良好的理化和药理特性。
- 研究目的
本研究拟结合计算机辅助药物设计、药物化学、分子生物学等学科的最新研究成果，设计并合成结构新颖的小分子化合物，以期获得活性高、平衡性好的PARP和PI3K双重抑制剂，为安全、有效的肿瘤治疗药物研究提供物质基础和理论依据。
- 研究方法
Olaparib（PARP抑制剂）和BKM120（PI3K抑制剂）的结构是我们设计双重PARP / PI3K抑制剂的起点。通过分析其构效关系，采用药效团融合，骨架跃迁和生物电子等排等设计策略，计划设计并合成具有PARP和PI3K双重抑制活性的化合物2个。
- 目标化合物的合成路线
化合物I-1的合成路线：
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