研究目的：
流行病学调查发现，神经精神因素与肿瘤的发生率及死亡率密切相关，尤其是抑郁等负性情绪，抑郁所引起的心理及生理因素在恶性肿瘤的发生发展过程有重要作用。多形性腺瘤基因（Pleomorphic adenoma gene，PLAG）锌指蛋白家族主要作为核蛋白转录调节因子对机体多种重要基因表达发挥调控作用，家族成员包括PLAG1，PLAGL1和PLAGL2。有相关研究证明，PLAGL2参与调控了肝癌的恶性化进程并在其中起到了关键的作用。本课题旨在探究抑郁所引起的机体去甲肾上腺素、肾上腺素异常升高，是否通过PLAGL2转录因子促进了肝细胞癌（HCC）的恶性化进程。
研究意义：
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种高死亡率的原发性肝癌，是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%，是目前世界上死亡率在全球癌症疾病排名第三位的肿瘤症状。目前针对肝癌治疗的首选方法是手术切除病灶，再配合后期化疗，因为肝脏细胞的再生能力较强，一般术后两周左右肝脏正常的生理功能即可恢复到术前水平。但是使用该种方法进行治疗，仍存在癌细胞转移的风险，而且在晚期肝癌患者中，这种治疗方法的疗效十分有限。在肿瘤细胞中，有一类特殊的细胞，其具有干细胞样特征，即具有很强的自我更新能力和相比于普通肿瘤细胞更快的增殖速度。这种肿瘤干细胞在肿瘤的转移与复发过程中起着关键性作用。先前有文献报道，PLGAL2参与了肝癌恶性化进程的调控，并能够促进肝癌细胞的干性转化。此外，相关文献报道，去甲肾上腺素等在抑郁条件下机体异常升高的激素类分子能够促进肿瘤细胞向肿瘤干细胞转化，但其在肝细胞癌中的加强肿瘤细胞干性的具体机制仍有待研究。本课题希望通过相关实验探究PLAGL2促进肝癌细胞干性转化的过程是否与由机体抑郁等因素造成的去甲肾上腺素和肾上腺素异常升高有关联，如果实验证明肾上腺素和去甲肾上腺素通过PLAGL2参与肝癌细胞干性样转化的表达调控，那么肾上腺素受体有可能成为治疗肝细胞癌的一个新的靶点，对于研发治疗肝癌的药物具有极其重要的意义。
国内外研究现状：
- 国内外对PLGAL2与肿瘤的研究
多形性腺瘤基因样蛋白 2 ( pleiomorphic adeno- ma gene-like 2，PLAGL2 ) 是多形性腺瘤基因( pleio- morphic adenoma gene，PLAG) 锌指蛋白家族成员之一。PLAGL2作为一种调控发育的PLAG1样原癌基因，在结构和功能上与PLAG1高度相似，也和PLAG1具有相似的DNA结合力，参与对共同靶基因的调控。体外试验证明PLAG1和PLAGL2具有相似的致癌特性，PLAGL2的异常表达使得成纤维细胞能够在无血清培养基中生长。与PLAG1类似，PLAGL2参与对胚胎发育的调控。PLAGL2转录本存在于多种胎儿组织中，但在成人组织中无法通过Northern blot检测到。与PLAG1相比，PLAGL2 在成年小鼠组织中广泛表达，包括心脏、大脑、肺、脾、肝、骨骼肌、肾脏和睾丸。
PLAGL2 位于染色体 20q11.1，其编码蛋白包括 496 个氨基酸，相对分子质量 55 kD，N端含有6个C2H2锌指结构域，C端富含脯氨酸和丝氨酸, N端的锌指结构为 DNA 结合序列，其结合位点包含一个核心序列和一个G-簇序列，并被7个随机核苷酸分开。C端主要参与转录激活。
相比于PLAG1和PLAGL1，PLAGL2 在肿瘤的发生发展过程中的作用及其潜在的致癌机制目前研究还很少。但是，有许多实验证明，PLAGL2可以促进多种肿瘤细胞的干性化，使其分化程度降低，自我更新能力提高，增殖能力增强，比如PLAGL2作为神经胶质瘤癌基因，赋予癌细胞以干细胞样的特征，使其保持自我更新的能力，阻碍其分化。
- 国内外儿茶酚胺类对肝癌细胞的影响研究
有文献报道，交感神经系统的兴奋及其释放的儿茶酚胺类神经递质，可以促进肿瘤的发生发展，儿茶酚胺类递质与肾上腺素受体结合，并激活其受体，通过多种途径介导促进肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭及凋亡逃逸等。有相关实验证明，去甲肾上腺素与肾上腺素作为肾上腺素受体的激动剂，可以通过激动肾上腺素受体，以多种不同的途径使得肿瘤细胞获得干细胞样的特性，促进肿瘤细胞的自我增殖更新。例如，去甲肾上腺素可以激动alpha;肾上腺素受体，通过激活 PI3K / Akt 信号通路上调肝癌细胞中 Sox4 基因（与细胞干性有关的基因）表达，从而提高肝癌细胞自我更新的能力。
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