转录因子PLAGL2参与对肝脏炎症调控机制的初步探索文献综述

 2022-12-23 16:32:31

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究背景、目的及意义

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种高死亡率的原发性肝癌，源自于大面积硬化肝脏中的肝细胞。2019年国家癌症中心公布数据显示，肝癌的发病率在我国居于第4位，死亡率居于第2位。目前已知的肝细胞肝癌发病原因有病毒性肝炎、酒精性肝硬化、长期摄入黄曲霉素。有文章指出炎症是HCC进展的重要组成部分。PLAGL2（Pleomorphic adenoma gene like-2）蛋白由496个氨基酸残基、6个C2H2型锌指结构域组成和一个富含脯氨酸和富含丝氨酸的羧基末端。生物学功能多样。PLAGL2是一种与脂肪母细胞瘤、肝母细胞瘤和急性髓系白血病等多种恶性肿瘤有关的癌蛋白。已经被证实在乳腺癌、神经脑胶质瘤等癌症的发展中具有促癌作用。本课题希望通过探究炎症-肝细胞肝癌症的转化机制，筛选出适合治疗肝细胞肝癌的药物。

  1. 研究方法
  2. 文献研究法：通过调查文献，获得与炎症-肝细胞肝癌相关的资料，调整研究思路与方向。
  3. 实验法：通过一系列试验阐明PLAGL2在肝脏炎症中的分子机制，及其在肝细胞肝癌发生发展中的作用。
  4. 模型法：用特异性敲除PLAGL2的小鼠构建模型，进行试验。
  5. 研究内容

本研究立足于原发性肝癌的发生与炎症之间的联系，探索癌症-炎症之间的转化机制。通过研究化学诱导产生的肝损伤及炎症过程中PLAGL2的作用，探究PLAGL2的调节机制。利用特异性敲除PLAGL2的小鼠构建DEN（二乙基亚硝胺）和LPS（脂多糖）急性模型，检测炎症因子的变化，证明PLAGL2对肝脏急性炎症的调节作用。利用特异性敲除PLAGL2小鼠构建四氯化碳模型，检测小鼠体内肝纤维化水平，证明PLAGL2对肝纤维化的影响。

  1. 文献综述

炎症反应是一种正常的免疫反应。通常情况下，人体正常的炎症反应是有益的，是人体的自动的防御反应。但慢性炎症可促进肿瘤的发生发展，并参与肿瘤细胞的转移[1]。与肿瘤相关的炎症是诱发癌症的特征之一[2]。肿瘤坏死因子(TNF-alpha;)，白细胞介素(IL-6)等炎症因子在不同的肿瘤中具有不同的作用。已经证明TNF-alpha;促进结直肠炎向直肠癌转化[3]。也有证据表明肿瘤细胞可通过分泌IL-6维持肿瘤细胞干性，导致肿瘤细胞产生耐药性[4]。临床中，IL-6高表达的患者通常预后能力较差[5, 6]。炎症-肿瘤的关系主要在于炎症的促癌作用。肝癌中的炎症反应可以帮助肝癌细胞增殖，并影响自身免疫系统，帮助癌细胞逃避免疫监察[7]。同时，肿瘤也可以促进炎症反应，最终影响肿瘤进展。生长转化因子-beta;（TGF-beta;）与炎症反应有关。同时TGF-beta;会诱导肝细胞发生上皮-间质转化，促进成纤维细胞的发展，加速肝癌的发展[8]。同时，Hh信号通路通过激活TGF-beta;通路促进癌细胞的转移，促进血管的生成[9]。Hh信号通路的激活使低分化的肝癌细胞产生抗药性。原发性肝癌进展过程中，抑癌基因p53突变多发[10]，而p53基因的缺失会引起炎症因子的过度表达，同时帮助肿瘤细胞的浸润与转移[7]，与肿瘤细胞的多重抗药性也相关。肿瘤细胞微环境通常也是炎性环境。肿瘤微环境中的细胞因子通过募集多种免疫细胞，最终的结果是促进炎性反应和血管生成。有研究发现，与多腺性肿瘤基因样蛋白2（PLAGL2）属同一家族的多腺性肿瘤基因样蛋白1（PLAGL1）在肿瘤细胞中的作用与p53相似，可调节细胞凋亡与细胞周期[11]。PLAGL1的同源体PLAGL2基因位于染色体20q.11.1。氨基末端富含脯氨酸和丝氨酸，C端具有锌指结构域是DNA的结合序列。N端参与主要转录激活活动。PLAGL家族以核蛋白转录调节因子的形式，在调节细胞正常生理功能和多种疾病的发生发展方面发挥重要的调控作用。PLAGL2具有多种生物学功能。PLAGL2在肺细胞中作为一种氧化应激调节因子，聚集在细胞核，激活表面活性蛋白C（SP-C），稳定肺泡，预防肺气肿及慢性支气管炎[12]。另一方面，高表达的PLAGL2被认为与慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺气肿的发展有关[13]。PLAGL2被认为可以阻断神经肝细胞分化及保持自我分化能力。通过基因突变筛查，发现突变后的PLAGL2可能与不良贫血有关[14]。PLAGL2与前列腺癌的发生发展有关，通过病理组织切片等其他实验方法，发现前列腺增生部，PLAGL2高表达[15]。目前PLAGL2的促癌机制尚不明确，多位学者提出不同的观点。有观点认为，PLAGL2通过抑制p53基因的功能，促进癌症的发展[16]。也有观点认为，PLAGL2通过上调IGF II，激活细胞有丝分裂[17]。还有观点认为，PLAGL2联合HIF-1发挥肿瘤抑制因子的功能[18]。有研究发现，PLAGL 2的活性受到糖基化和乙酰化的强烈调控，这可能对它们的活化产生相反的影响[13]。我们希望通过研究PLAGL2对小鼠肝纤维化及急性炎症的影响，进一步阐释PLAGL2在肝细胞肝癌进展中的作用机制。通过了解其作用机制，筛选合适的针对性药物，最终抑制肝细胞肝癌的发展。

  1. 进度安排

2019年1月17日：学生到岗实习，与导师见面

2020年3月19日前：学生查看任务书，提交外文翻译材料（选做）、上传开题报告

2020年3月20日前：指导教师审核学生的开题报告和外文翻译

  1. 参考文献

1. Weber D, Wheat JM, Currie GM. 炎症与癌症:肿瘤的发生、进展和转移以及中药植物药. 中西医结合学报. 2010.

2. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, Inflammation, and Cancer. 140(6):0-899.

3. 赵鹏. TNF-alpha;在结肠癌细胞侵袭和迁移中的作用探讨.

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