开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
白血病是常见血液系统恶性肿瘤，占恶性肿瘤年新发病例的3.3%，死亡病例的4.1%。特别是39岁及以下人群恶性肿瘤致死的首要原因，且儿童致死率日益增加[1]。根据临床病程，白血病分为以原始细胞为主的急性白血病和细胞比较成熟的慢性白血病。按照白细胞细胞分化的特点，又可将其分为淋巴细胞白血病和髓性白血病[2]。据美国国家癌症学会2015统计，各类髓系白血病（包括急性髓系白血病acute myelocytic leukemia, AML和慢性髓系白血chronic myelocytic leukemia, CML）约占年新增白血病例数的一半以上[3]。在我国，髓系白血病所占比例更高，约占所有白血病病例的70%。
髓系白血病的特点就是髓系干/祖细胞由于各种原因导致细胞凋亡受阻、分化障碍、自我更新能力增强，使得大量的未成熟细胞在骨髓内增殖，浸润多种组织、器官，导致贫血、发热、出血、肝脾及淋巴结不同程度的肿大以及感染等[4]。目前治疗髓系白血病的主要手段有联合化疗、免疫治疗和骨髓移植等。骨髓移植对白血病的治疗效果良好，但有费用高昂，配型困难，易复发等缺点，不能有效的治疗白血病，延长患者的生存期。免疫治疗的主要障碍是缺乏特异性靶抗原，有限的疗效和严重的移植物抗宿主反应[5]。联合化疗作为白血病治疗的主要手段，临床应用范围广，但化疗药物的选择性较低，不良反应严重，如:骨髓抑制，肺纤维化，恶心，呕吐，心脏毒性等，在治疗过程不能有效识别正常细胞和白血病细胞从而对自身细胞产生损伤，且近年来耐药现象愈加严重[6]。因此急需为白血病患者提供一种毒性更小的、更有效的治疗方法。
诱导分化是指在分化诱导剂的作用下，恶性肿瘤细胞向正常成熟的细胞分化，甚至完全转变为成熟细胞，其在细胞功能、细胞形态或生物化学方面等指标均趋于正常化[7]。全反式维甲酸、三氧化二砷、苦参碱、地西他滨、Trichostatinensp;A等在诱导分化治疗上有着不错的疗效，具有较高的缓解率，较好的预后和较低的复发率[8]。但是目前临床常用的诱导分化剂，大多存在着不同程度的毒副作用，无法清除白血病细胞克隆，分化诱导剂单用复发频率特别高。随着临床应用范围不断扩大，临床耐药病例日渐增多，因此开发新的安全有效的分化诱导剂至关重要。
普鲁士蓝（Prussian blue，PB）即亚铁氰化铁（Fe4[Fe(CN)6]3）自1706年Diesbach首次合成以来，已经广泛地用作颜料和活检标本的铁染色。除此之外，PB也广泛应用于磁学、光电、电化学和生物医学的各个领域。2010年，美国食品药品管理局（FDA）批准PB作为铊的解毒剂。研究发现，普鲁士蓝纳米颗粒（PBNPs）具有类过氧化物酶（peroxidase，POD）、过氧化氢酶（catalase ，CAT） 和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD）等多酶催化活性 [9]。因此，PBNPs可以有效清除细胞内产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），保护细胞不受到氧化应激带来的损伤[10]。已有研究表明，ROS的调控在白血病的分化中发挥作用，提示PBNPs可能成为一种安全有效的分化诱导剂。本研究将重点探讨PBNPs对髓系白血病细胞分化的影响。
- 要解决的问题
拟通过扫描透射电子显微镜、动态光散射等方法对PBNPs进行理化性质表征，进而阐明PBNPs对AML和CML细胞的细胞毒作用及诱导白血病细胞向红系、粒系和巨系分化的能力。为合理开发PBNPs治疗白血病提供理论依据。
- 可行性分析
PBNPs具有类多酶活性，在不同氧化还原状态下，PBNPs具备不同氧化还原电位。因此，PBNPs有可能参与细胞内的氧化还原反应，对细胞的行为和命运产生影响,从而达到诱导白血病细胞分化为正常细胞的治疗效果。许多纳米粒子在生物系统中是有害的并且具有通过产生ROS产生毒性作用的可能性。但是研究发现通过其类多酶活性，PBNPs可以有效清除细胞内产生的活性氧，从而保护细胞不受损害。因此，PBNPs有可能成为一种安全有效无毒的分化诱导剂。
- 研究方法和内容
研究内容：
- 检测和表征PBNPs的物理化学特性；
- 研究PBNPs对AML细胞系HL-60和CML细胞系K562的细胞毒作用；
- 研究PBNPs诱导HL-60细胞和K562细胞向红系、粒系和巨核系分化的能力；
- 探究PBNPs诱导白血病细胞凋亡和分化的机理；
- 在动物整体水平探索普鲁士蓝纳米颗粒对白血病的治疗功效。
研究方法：
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