开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 肿瘤微环境响应性近红外探针研究背景及研究进展
现代社会癌症已成为严重威胁人类生命健康的主要疾病之一，由于人口增长和老龄化，以及环境污染的日益加剧，肿瘤的发病率也在不断增加，同时，随着人类作息的不规律，包括吸烟、熬夜、久坐不动等作息习惯，同样加剧了肿瘤发病率的增长。根据国家癌症中心最新发布的中国癌症数据显示，我国癌症新发人数持续增长。近年来，随着在肿瘤诊断及治疗领域的新理论的提出及新材料的开发，癌症患者的死亡率持续降低。但是，在高特异性、高灵敏度的癌症早期靶向诊断、治疗及实时监测治疗效果等方面，仍面临巨大挑战，是现今肿瘤治疗领域亟待解决的主要问题之一。光学成像技术具有非侵袭性、实时、灵敏度高、操作简单以及可视性强等诸多优势，已成为肿瘤检测的较理想方法。尤其是近红外荧光成像技术，因其吸收和发射波长均处于生物光学成像窗口内，具有组织穿透能力强、生物组织的光吸收及自发荧光干扰小等优势而倍受青睐，成为肿瘤诊断探针的主要研发方向[1]。
长期以来，肿瘤都被认为是一组或多组孤立的、可无限分裂的细胞群，在器官中独立存在，但近年来，研究人员开始意识到肿瘤与细胞外基质、血管和其他相关细胞组织在其环境中相互作用，这就是肿瘤微环境(TME)。[2]肿瘤微环境在肿瘤的形成、生长和转移过程中起着“土壤”的作用[3]。肿瘤微环境与正常组织微环境的差异对肿瘤靶向诊断抑制肿瘤组织的发展具有重要意义。肿瘤微环境成像技术成为近年来随着新成像技术和分子特异性探针的发展而出现的一个新兴领域。光学频域成像能够对体内肿瘤微环境进行三维显微镜检查。近红外( near-infrared，NIR) 荧光染料具有高消光系数和较大的斯托克斯位移[4]，而正常组织在NIR 光谱中几乎没有自发荧光，这样可以使用 NIR染料使信号与背景的比值最大化，从而通过影像学模式有效检测肿瘤发生的部位，具有特异性强、时间分辨率高、干扰小等优点，已成功应用于临床肿瘤的术中导航，尤其术中肿瘤切缘、残留灶和转移灶的识别[5]。
肿瘤微环境探针的构建是分子成像领域的一个重要研究方向。小分子物质及纳米粒子平台正被用于开发构建针对肿瘤微环境的分子成像探针。鉴于肿瘤微环境相对于正常组织环境有pH偏差、缺氧及酶表达的不同，可设计针对不同条件敏感的物质作为肿瘤探针，用于肿瘤微环境的光学成像。探针的激发或发射光谱可能随酸碱度变化、缺氧或肿瘤微环境相关蛋白酶的变化而变化，可以对成像目标进行定量分析。肿瘤微环境中的ph值与正常组织相比变化明显，肿瘤微环境中的微酸性ph值已成为抗肿瘤治疗设计中的一个重要问题[6]。肿瘤细胞外间隙的酸碱度在6.2-6.9之间，低于正常组织（7.4）。因此，荧光探针可以在这种酸碱度范围内被特异激活，有助于酸性肿瘤微环境的光学成像。小分子探针和纳米探针都可以在酸性肿瘤微环境中荧光，但不能在正常组织中荧光。设计出的可激活荧光探针在肿瘤组织中具有很强的特异性和敏感性，可使光学成像在非靶组织的背景信号最小化。因此，有机染料修饰的小分子在肿瘤微环境中，在较窄的酸碱度范围内，通过促色调作用，荧光被激活，其合成受到了广泛的关注。实际应用于光学成像的可激活ph荧光探针中的染料分子包括硼二吡咯甲基（bodipy）和近红外荧光染料菁和香豆素以及吲哚衍生物。
基于小分子的可激活荧光pH探针由于具有小分子的柔性，在肿瘤组织中结合程度高，在肿瘤微环境成像中有着广泛的应用。通过对不同组织进行靶向修饰，这些探针可以对各靶向的肿瘤进行特异性成像。
二、探针研究方向与设计思路
以香豆素为骨架的基团作为荧光探针具有荧光强度高、溶解性与细胞渗透性好、修饰位点多、易于合成与修饰及好的光稳定性等特点，是最优的荧光团之一。我们可以对其结构进行修饰，延长其共轭体系并在结构上添加助色团以提高药物在近红外区荧光强度，并在结构末端修饰氨基酸或小分子多肽链已提高探针对肿瘤区域靶向性。
在很多肿瘤细胞中入肺癌、乳腺癌、头颈部癌、白血病及胰腺癌中均发现GSH水平升高[7]。拟合成对谷胱甘肽敏感的荧光探针，通过与GSH反应释放荧光基团。据此，拟设计合成目标产物Ⅰ。
三、预期实验进展
3月3日-3月15日文献调研，确定目标化合物的合成路线。
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