JQ1抗肿瘤纳米粒的处方优化及体外药效评价文献综述

 2022-12-27 08:47:35

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、研究背景与立题依据

1 BET(bromodomain and extra-terminal)抑制剂的抗肿瘤作用

1.1 BET家族与BET bromodomain抑制剂

BET家族是具有包含了两个BRD(bromodomain)和一个末端结构域的特征的蛋白,其包括有BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。[1]表观遗传调节是一种与DNA序列无关的调节,其可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。[2]BET蛋白可以通过调节组蛋白修饰中的乙酰化过程来实现表观遗传调节,因此,BET蛋白的转录调节功能对于维持正常的生理状态具有重要的作用。[1-2]但是在肿瘤中,其会促进致癌基因(如Bcl-2)的表达,针对于这一机理,人们设计了BET bromodomain抑制剂。经过人们多年的努力,已有一些基于这一机理的药物进入了临床试验阶段。

BET bromodomain抑制剂是一种能靶向于BET蛋白的新一代具有选择性的小分子抑制剂。[3]研究发现,BET bromodomain抑制剂不仅可以作为对实体瘤有效的抗癌药物使用,其还可以作为抗炎、抗自身免疫性疾病及治疗心血管疾病的药物使用。目前,已经有较为广泛研究的BET bromodomain抑制剂有:JQ1、I-BET762、OTX015、CPI-0610等。[1]

1.2 JQ1

本研究选取的BET bromodomain抑制剂JQ1是Filippakopoulos等人在2010年发现的,其具有甲基三唑并二氮杂䓬类骨架结构,且存在一对对映异构体,分别是( )-JQ1和(-)-JQ1。[4]这2种不同的结构,在活性上有很大的差异,对于( )-JQ1来说,其与靶点有很强的结合能力,而其对映异构体( )-JQ1则没有活性,故在本研究中使用的是( )-JQ1。( )-JQ1可以与BRD4蛋白结合并产生抑制作用,调控异常的转录调节,从而达到抗癌的作用。[4]

2 靶向药物递送系统用于治疗肿瘤

2.1 肿瘤的传统治疗

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