开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究或解决的问题：通过比较血脑屏障不同体外模型对药物的渗透性，从而准确评价与预测药物的血脑屏障转运特性，为大规模药物筛选奠定基础。本实验室早期利用bEND.3细胞、HBVP（人脑血管周细胞）、U87细胞初步建立了血脑屏障的体外Transwell模型。本次实验旨在通过改变培养基的成分、培养模式、培养天数等方式改善血脑屏障模型的紧密连接。测定TEER（内皮电阻），模型药物渗透率以及western blot等方法评价紧密连接水平，并将该模型用于实际药物跨血脑屏障能力的评价。
采用的研究手段：前期通过大量国内外文献的调研学习奠定理论基础，做好知识储备；之后培养细胞并建立血脑屏障不同体外模型，如原代细胞模型、永生化细胞模型、非脑部来源的细胞模型及其他具有创新意义和应用价值的新模型等；之后通过液面渗漏实验及荧光黄渗透实验进行不同模型的渗透性测定，并用合适的数学方法进行量化，建立图表进行比较；最后总结归纳，得出课题结论。
文献综述：
1 血脑屏障（Blood-Brain Barrier）
中枢神经系统（CNS）疾病是现代医学中难以治愈的一大疾病之一，其中最困难的一点是血脑屏障（BBB）限制了几乎所有的大分子和绝大部分的小分子候选药物进入中枢神经系统。此外，外周活性的药物应防止具有血脑屏障通透性，以避免产生中枢神经系统副作用[1]。在新药研发的早期怎样迅速并精确的筛选候选药物的跨BBB转运能力，已变成制约中枢神经系统药物开发的难题之一。
脑微血管内皮细胞（BMEC）与周细胞、星形胶质细胞、神经元和细胞外基质一起组成“神经血管单元”，其中相邻BMEC间存在高度的紧密连接，与酶、受体及药物转运体一起，调节分子进出大脑[2]，是血脑屏障的核心部分。
血脑屏障上的脑微血管内皮细胞（BMEC）间具有紧密连接，外周血液中的物质要进入脑组织，必须凭借被动扩散或主动转运穿过血脑屏障[3]。目前已在血脑屏障上发现多种药物转运蛋白，包括ATP-结合盒（ABC）基因家族和溶质转运体（SLC）家族，在多种药物的脑部吸收与外排中发挥重要作用，很多药物的相互作用可由此介导发生，从而使具有特殊转运机理药物的脑部药动学行为和药效学发生重大改变。
2 血脑屏障不同体外模型
体外血脑屏障模型是神经药物血脑屏障渗透性研究的重要方法之一。理想的血脑屏障体外模型应具有以下6点特征: ①高表达连接蛋白。② 内皮细胞与神经血管单元的其他细胞间相互作用以调控屏障功能[4]。③内皮细胞上的切应力。④ 高跨内皮细胞电阻 (TEER)[5]。⑤对物质通透的高选择性。⑥酶和药物转运体的表达等[6]。然而现如今没有体外血脑屏障模型能满足所有的要求，各有其优缺点[7]，选择时应兼顾可行性、快速、可靠性、成本、组织需求量及体内外相关性等多个方面[8]。药物通过血脑屏障是一个动态而复杂的过程，需要综合体外、动物试验和临床试验等多个方法，评价生理条件下脑组织对药物的摄取潜力。用于药物脑部摄取的常用体外模型主要有以下3种[9]：
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