- 课题研究背景(研究现状、目的和意义)
LS-008是某药企自制研发的一类新药，作用于肿瘤细胞的生长和增殖关键途径的小分子Polo样激酶和PI3K的双重抑制剂，在其作用下可导致癌细胞中的染色体解体和死亡。
Polo样激酶(polo-like kinase,PLK)是一类高度保守的丝氨酸I苏氨酸蛋白激酶其N端均具有一个高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。C端具有调节PLK活性及亚细胞动态定位的特征性结构域（polo-box domain,PBD）。以PLK为靶点抑制有丝分裂中纺锤体形成，从而阻止癌细胞分裂是一种很有效的抗癌策略[1]。PI3K （phosphatidylinositol 3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶）为一类脂激酶，主要催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），继而激活下游的AKT（蛋白激酶B）等促进细胞的生存、增殖、转移以及血管生成。癌症患者被发现PI3K基因突变、扩增或PTEN缺失等现象频繁出现，提示PI3K与肿瘤的发生有密切关系[2]
药物是人类与疾病作斗争的有力武器。在现代制药业、药物开发和制造中，准确地鉴定微量杂质和副产物是极其重要的，因为杂质和副产物可能对人体有潜在的毒性。各国药典对于药物及其关键中间体的纯度都有严格要求。对于药物，一般规定，任何超过 0.1％的杂质都必须作结构鉴定。每个上市药品都必须符合安全、有效和质量可控的基本原则。其中，安全尤其重要。在药品安全研究中，杂质问题一直是国际认证和国际注册的难点和重点。
LS-008对多种类型恶性癌症，包括各种白血病、急性骨髓癌、胰腺癌等实体肿瘤具有极强治疗作用。在其研发过程中出现一未知杂质，受企业委托对其结构进行研究。本课题拟采用常用的有机四大光谱：紫外（UV）、红外（IR）、核磁共振（包括一维、二维谱）和质谱（MS）等现代分析手段对其结构进行系统结构鉴定，从而确定其结构。
在LS-008合成过程中，会出现几种中间产物，有可能是杂质。
- 采用的研究方法
- 紫外（UV）
紫外吸收光谱是由电子跃迁产生的吸收光谱，测量光的吸收度随波长改变的曲线，称为紫外吸收光谱。在有机化合物分子结构测定中，UV光谱可直接提供分子的芳香结构和共轭体系信息。应用不同波长紫外或可见光依次照射一定浓度的样品溶液，并测出在不同波长处样品的吸收度，然后以波长为横坐标吸收度为纵坐标作图，所得的曲线极为紫外吸收曲线，或称紫外吸收光谱。
- 红外（IR）
物质受中红外光（波长范围为2.5-25mu;m）或激光（波长为可见光或红外光）照射，发生分子振动和转动能级跃迁而产生的光谱。红外吸收光谱是由分子振动能级的跃迁同时伴随转动能级跃迁而产生的，因此红外光谱的吸收峰是有一定宽度的吸收带。物质吸收红外光应满足两个条件，即辐射应具有刚好能满足物质振动能级跃迁时所需的能量；辐射与物质之间有偶合作用。因此当一定频率的红外光照射分子时，如果分子中某个基团的振动频率与其一致，同时分子在振动中伴随有偶极矩变化，这时物质的分子就产生红外吸收。通常所说的红外吸收光谱，就是指的中红外光谱，该红外区的测定仪器有红外分光光度计、非分散红外光度计和傅立叶变换红外光谱仪等。中红外光谱是物质的在中红外区的吸收光谱。同时，由于中程红外光谱仪器最为成熟、简单，使用历史久，应用广泛，因而资料积累最多。由于基频振动是红外活性振动中吸收最强的振动，所以本区最适宜进行红外光谱的定性和定量分析。在环境监测中，中红外光谱主要用于有机污染的监测。
- 核磁共振（一维、二维谱）
（1）核磁共振( nuclear magnetic resonance, N M R )是一种基于具有自旋性质的原子核在核外磁场作用下 , 吸收射频辐射而产生能级跃迁的谱学技术 。 该现象早在 1946 年已被 Bloch和 Purcell等人用实验所证实。NMR现象的发现具有十分重要的意义 ,不仅为量子力学的基本原理提供了直接的验证 , 而且为多个学科领域的研究提供了一种不可缺少的分析与测试手段 , 特别是在复杂化合物的结构鉴定中具有独特的优势[3]
（2）在化合物的结构鉴定中最常见也是最基本的核磁共振技术是一维核磁共振氢谱(1H-NMR)和一维核磁共振碳谱（13C-NMR ) 。一维核磁共振氢谱提供的信息主要有化学位移 ,偶合常数,吸收峰的裂分方式和氢原子数目 。通过化学位移值可以了解氢的偕碳是否有杂原子以及是 sp3 还是 sp2 碳原子;通过偶合常数的大小和吸收峰的裂分方式可以了解一个氢与它的邻碳上的氢之间的两面夹角,判断化合物的构型和构象以及是否存在偕偶。一维核磁共振碳谱可以提供碳原子的数目和碳原子杂化类型( sp , sp2 , sp3) 以及是否连有杂原子[4]
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