开题报告内容：
肽核酸（PNA）是由Nielsen等人率先一类人工合成的DNA分子的类似物[1]。其使用N-（2-氨乙基）甘氨酸替代了DNA分子中的脱氧核糖作为骨架，而保留了侧链上的含氮碱基[1]。PNA的这种分子构型使得它不仅可以与天然的核酸分子依据Watson-Crick原则互补配对，而且还具备了很多天然核酸分子所不具备的优良特性：(1)PNA分子的单体很容易通过化学方法合成出来；（2）PNA分子可以在末端或者侧链上进行化学修饰；（3）PNA分子可以通过简单的多肽固相合成（SolidPhasePeptideSynthesis，SPPS）方法合成出来；（4）相对于DNA分子带负电荷的脱氧核糖骨架，PNA分子电中性的N-（2-氨乙基）甘氨酸骨架避免了分子杂交时的静电排斥，因此分子间的结合力更强；（5）PNA-PNA双螺旋的热稳定性强于PNA-DNA杂交分子和DNA-DNA双螺旋分子，这可能与PNA分子不具有静电排斥力有关；（6）通过投入手性纯的单体原料，人们可以很容易控制所合成出的PNA分子双螺旋的手性；（7）相对于天然的核酸或者蛋白质分子，PNA分子不易被核酸酶或者蛋白酶降解；（8）PNA分子还可以耐受强酸与弱碱。[2]除此之外，PNA分子还不会像DNA分子那样快速脱嘌呤化。[3]出于上述的种种优势，这些寡聚的PNA分子已被做成了各种各样的分子探针用于临床诊断、分子成像并且还可以作为潜在的新型反义治疗药物。[4]因此，探讨PNA的合成方法具有较高的理论意义与应用价值。
然而，之前的固相合成过程中，我们却发现，在合成超过7个单体的PNA分子时，会有许多截断（truncation）的副产物，极大地降低了反应产率。这种副产物产生的原因是由于PNA分子的骨架上面的未保护的氨基中的氢原子与其自身相隔数个PNA单体之后的侧链碱基中的杂原子形成了牢固的氢键，致使PNA分子自身形成了类似于多肽链中beta;-sheet的结构，使其连接末端又绕回树脂内部，阻止了其反应基团的暴露，从而阻止了连接反应的继续进行。[5]
目前公认的一种解决办法是发展带有一系列正交（orthogonal）保护基团的PNA分子单体，将氨基中游离的氢原子束缚住，使其不能再形成氢键。前人已有大量的工作研究探讨PNA单体分子的正交保护问题。Winssinger等人发展了一种利用Mtt基团作为连接末端的保护基团，侧链基团用Boc基团保护的PNA分子正交合成方法。[6]此方法很好的解决了侧链保护基团与连接末端保护基团的正交性问题，并且Boc基团部分阻止了PNA分子二级结构的形成。但是由于其Cytosine和Adenine单体的侧链基团上的氨基是采用单Boc基团保护，剩余的一个游离的氨基氢还是有可能形成氢键。
为此，我们开发了一种新型正交保护的PNA分子的合成方法，将Cytosine与Adenine上的氨基用BiBoc保护，完全掩蔽氨基中的氢原子；用pNZ基团保护连接末端的氨基，其解保护条件与Boc基团完全正交，并且连接效率高于Mtt基团。这种新方法使得PNA分子的化学合成可以达到20mer左右的长度。
参考文献：
[1]NielsenPE,EgholmM,BergRH,etal.Sequence-selectiverecognitionofDNAbystranddisplacementwithathymine-substitutedpolyamide[J].Science,1991,254(5037):1497-1500.
[2]BonifaziD,CarloniLE,CorvagliaV,etal.Peptidenucleicacidsinmaterialsscience[J].ArtificialDNA,PNAXNA,2012,3(3):112-122.
[3]PothukanuriS,PianowskiZ,WinssingerN.ExpandingthescopeandorthogonalityofPNAsynthesis[J].EuropeanJournalofOrganicChemistry,2008,2008(18):3141-3148.PothukanuriS,PianowskiZ,WinssingerN.ExpandingthescopeandorthogonalityofPNAsynthesis[J].EuropeanJournalofOrganicChemistry,2008,2008(18):3141-3148.
[4]WojciechowskiF,HudsonRHE.AconvenientroutetoN-[2-(Fmoc)aminoethyl]glycineestersandPNAoligomerizationusingaBis-N-Bocnucleobaseprotectinggroupstrategy[J].TheJournaloforganicchemistry,2008,73(10):3807-3816.
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