脑靶向灯盏乙素苷元衍生物的结构设计与合成
摘 要：灯盏乙素为传统中药灯盏细辛提取物灯盏花素的有效活性成分，临床主治缺血性脑血管疾病。目前研究表明其理化性质较差，很大程度上限制了临床使用。灯盏乙素水解产物灯盏乙素苷元虽在溶解度和生物利用度方面有一定优势，但依旧不令人满意。本作品旨在对灯盏乙素苷元进行结构修饰，使其能够被谷胱甘肽转运子识别，实现脑靶向给药，增加脑内药物浓度，以期获得更好的疗效。现本文就脑靶向灯盏乙素苷元衍生物的设计与合成进行如下综述。
关键词：灯盏乙素；灯盏乙素苷元衍生物；血脑屏障；谷胱甘肽
缺血性脑血管病（Ischemic cerebrovascular disease, ICVD）俗称脑中风，主要由于局部脑一条或多条脑血管缺血导致该供血区局灶性脑功能障碍，严重影响中老年人的健康。缺血性脑血管病具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率等特性，这是其导致全球死亡率第三和严重、长期伤残的原因[1]。中药和天然药物中许多活性物质具有防治脑神经细胞缺血、缺氧的作用，因而从中药和天然药物中寻找具有抗脑缺血活性的有效物质，是发现和开发新药的重要途径之一。
中药灯盏细辛是菊科植物短亭飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.) Hand.-Mazz的干燥全草，灯盏乙素（Scutellarin）又名野黄芩苷，为灯盏细辛提取物灯盏花素的主要活性成分，自上世纪70年代应用于临床，主要用于治疗急性脑梗塞及高血压、脑血栓、脑出血等脑血管病引起的瘫痪。灯盏乙素的溶解性较差，其在25 oC条件下，在水中的溶解度仅为0.16 mgmL-1[2]，这一性质导致灯盏乙素生物利用度不好，其口服生物利用度仅为2.2%[3]。灯盏乙素在体内代谢速度非常快，对家犬静脉注射给药后，体内代谢半衰期仅为52 29分钟[4]；人口服灯盏乙素滴丸，体内消除半衰期为2.27 0.58小时[5]。这可能是因为灯盏乙素的吸收除了通过被动扩散外，还存在肠道菌群酶解、酶代谢、载体转运等其他机制[6]。
灯盏乙素苷元又称野黄芩素，为灯盏乙素的降解产物。郭立伟等[7]认为一些黄酮类化合物在胃肠道中可先被肠道菌群产生的酶水解得到相应的苷元而被吸收。研究发现，灯盏乙素苷元是灯盏乙素在肠道吸收的主要形式[8]。与灯盏乙素相比，灯盏乙素苷元口服更易于吸收，其相对生物利用度为301.8%[9]。居文政等[10]通过健康受试者口服灯盏乙素，结果显示在吸收入血前，胃肠道内灯盏乙素与灯盏乙素苷元并存，而苷元更易于吸收。尤海生等[11]也从细胞水平上验证了灯盏乙素生物利用度低是因为本身吸收不良和外排蛋白的影响，而灯盏乙素苷元吸收良好。动物药效学研究发现[12]，灯盏乙素苷元对大鼠电凝法致MCAO和双侧结扎颈总动脉致全脑缺血模型均具有保护作用，且疗效优于灯盏乙素。
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