婴幼儿视网膜神经系统单细胞图谱绘制文献综述

 2023-08-22 15:14:40
  1. 文献综述(或调研报告):

视网膜可以将外界的光转化为神经信号,是眼睛实现感光功能非常重要的组成部分。视网膜内层是神经层(主要包含视杆细胞、视锥细胞、双极细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞和穆勒细胞等),外层是色素上皮层。视网膜顶部常简称为视网膜,为一层柔软且透明的膜,有感光刺激的作用。视网膜厚度不一,一般为0.4mm,视盘边缘最厚,约0.5mm,中央凹最薄,为0.1mm,锯齿缘为0.15mm。视网膜主要由色素上皮细胞、光受体细胞、双极细胞、节细胞、水平细胞、无长突细胞、网间细胞和穆勒细胞等组成。光感受器负责光电转换;双极神经元负责接收光感受器输出的信号并传递给下游的视网膜神经节细胞;水平细胞和无长突细胞发挥调节作用。

2017年9月在斑马鱼的实验中,Rao和同事[3]发现在其他细胞中,视网膜还包含一种叫做穆勒神经胶质的干细胞。在人类和其他哺乳动物中,这种细胞跨越整个视网膜的三层神经细胞,为视网膜提供机械支持和电绝缘性质。而在鱼类的视网膜中,每当视网膜开始修复的时候,穆勒胶质细胞就首先开始去分化,然后增殖,最后它们再次分化,将成为受损的神经细胞的替代品。自此,人视网膜中的穆勒细胞成为了广大学者关注的重点[4]。

2018年3月,卢奕教授与美国加州大学圣地亚哥分校张康教授团队[1]通过基因工程手段,让小鼠的穆勒细胞表达水平得到上调,这种表达使视网膜神经细胞得到再生。但研究人员很快发现,再生能力在小鼠出生后的第16天就消失了。这表明穆勒细胞表达并非视网膜再生的唯一关键要素,穆勒细胞自我修复视网膜的功能仍需进一步研究。姚凯等人[5]通过干细胞疗法让眼盲小鼠重见光明,由穆勒细胞生成的新生神经元成功地整合到视觉通路中,并将光信号传递给了大脑视觉皮层,先天性眼盲的小鼠产生了视觉反应,此次实验成功地把Muuml;ller细胞诱导为新的神经细胞,再次证实了穆勒细胞的可诱导性。

2018年9月,卢玉峰研究组[6]对12-27周的一个或两个完整的人胎儿视网膜进行了分析。进行了基于液滴的单细胞RNA测序(10x Genomics Chromium),得到25296个个体的转录谱,首先对发育中的人类视网膜中的细胞类型进行分类,接下来,他们用重建了发育中的人类视网膜中单个细胞的发育轨迹在视网膜发育过程中,发现单片分析表明无长突细胞、神经节细胞和两极神经元与细胞系相关性更强,但在细胞命运上仍有区别,而两极神经元和始祖细胞在谱系上更接近。他们发现穆勒细胞在发育早期的视网膜中含有丰富的细胞增殖基因,而发育后期的穆勒细胞则含有神经元分化基因。这些结果表明,即使在胚胎发育过程中,穆勒细胞的先天属性也可能是祖细胞的数据揭示了神经节细胞和始祖细胞之间的密切关系,表明穆勒细胞在人类胎儿视网膜发育中的祖细胞功能,进一步揭示穆勒细胞的多样性。

2019年7月,汤富酬课题组与乔杰课题组[7]公布了通过单细胞转录组分析解析人类胚胎视网膜神经层和色素上皮层的转录组图谱的研究成果,他们对来自外胚层的视网膜进行了深入的发育细胞图谱研究。该课题组对来自人类胚胎5周到24周的视网膜神经层和色素上皮层进行了高精度单细胞转录组测序分析。该研究鉴定出了各个类群对应的细胞类型,描绘了各个细胞类型的转录组图谱,并且揭示了体内发育过程中各种主要的视网膜神经细胞发生的准确时间,该研究绘制了胚胎时期视网膜细胞中遗传疾病相关基因的表达谱。研究结果显示大部分疾病相关的基因在光感受器细胞,双极细胞和色素上皮细胞中富集,为视网膜相关疾病的治疗提供了线索。且在不同年龄阶段,人类视网膜中的单细胞转录组图谱有明显差异,且与疾病相关的细胞类型也有不同[8]。

2019年9月,Rachayata Dharmat等人[9]使用DEG分析揭示了人类锥杆的差异,在视网膜发育过程中,光感受器前体首先参与光感受器细胞的命运,然后分化为杆状体和锥状体两种亚型。因此,锥体细胞和杆状细胞在发育上密切相关,功能上也有相似之处。比较视锥细胞和视杆细胞之间的转录组可以为研究视锥细胞的具体功能提供信息视锥表达高于视杆表达的基因可能与视锥锥特异性功能的确定有关。他们确定了在人类视锥细胞与视杆细胞高表达的基因,这些基因丰富视觉感知等方面,另外他们发现人类和小鼠视锥细胞[10]相当大的差异。视杆细胞和视锥细胞与疾病联系密切,该研究对于视杆细胞和视锥细胞的进一步研究提供了有效信息。

2019年9月Lukowski等研究人员[11]通过对三个成年健康捐赠者视网膜scRNA-seq数据进行分析,对人视网膜中所有主要细胞类型的转录组进行了分析。由于它们的丰度,在随后的分析中,他们重点研究了感光细胞(视杆细胞和视锥细胞)和神经胶质细胞。为了定义和分类视杆细胞的异质性,使用了差异性基因鉴定。通过差异性基因表达的差异能够区分视杆细胞的异质性。研究视锥细胞亚群的分子鉴定差异性基因及表达丰度,并且通过筛选的差异基因对视锥细胞进行亚群区分。他们也对感光细胞进行了分析研究,神经性视觉损伤致盲的共同病理机制是感光细胞等神经细胞损伤和死亡,从而导致感光功能丧失和光信号传导障,对于感光细胞的研究也是视网膜研究中极其重要的一部分。

参考文献

1. Lu, Y. and K.J.N.E.J.o.M. Zhang, Cellular reprogramming in the retina—seeing the Light. 2018. 378(11): p. 1059-1060.

2. Jorstad, N.L., et al., Stimulation of functional neuronal regeneration from Muuml;ller glia in adult mice. 2017. 548(7665): p. 103-107.

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