组蛋白去乙酰化酶SAHA对能量代谢的调控作用研究文献综述

 2023-09-14 17:21:09

文献综述

随着经济的发展，人民生活水平的提高，肥胖以及由肥胖所引起的健康问题，包括II型糖尿病，心血管疾病以及代谢综合症越来越受到人们的广泛关注。众所周知，肥胖是由于机体能量的不平衡所引起的。当摄入的能量大于消耗的能量，多余的能量就会以脂肪的形式储存于全身的白色脂肪组织中，由于脂肪的长期积累就会导致肥胖［1］。

目前，肥胖现已成为一个全球性问题。肥胖者的心血管疾病、2型糖尿病、骨关节炎和癌症风险明显增加。针对肥胖的生活方式干预，往往只能取得短暂的成功，而临床干预已被证明是比较困难的；减肥手术是有效的但有风险；可选的减肥药也有限。因此，迫切需要有新的减肥方法出

现［2］。

蛋白质乙酰化修饰是调节细胞信号传导通路的主要方式之一，组蛋白乙酰化水平升高会降低自身所带的正电荷、增强与DNA 的亲和力，从而使染色质处于松散状态，有利于转录因子和 ＲNA 聚合酶与 DNA 特定序列结合，激活转录过程;反之，组蛋白乙酰化水平的降低，可使染色体结构趋于致密，从而抑制基因转录［3］。

近年来有研究表明组蛋白的乙酰化作用对能量平衡的调节具有重要的作用［4］。可以改善胰岛细胞功能，促进胰岛素合成与释放 ，减轻炎症反应对胰岛 beta;细胞的损伤，保护心肌损伤［5］ ，还可以改善外周组织的胰岛素抵抗［6］ ，调节全身免疫应答对 T1D M 和 T2D M 的影响 ，改善并延缓糖尿病并发症［7］。对染色体的结构修饰和基因表达调控等有重要的作用。在糖尿病小鼠模型中，I型组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增加能量的消耗，减少肥胖。

在动物体内，脂肪组织按照解剖学和功能可以以分为两类，白色脂肪（WAT）和棕色脂肪(BAT)，白色脂肪的主要功能是以甘油三酯的形式储存多余的能量，并在机体需要的时候以游离脂肪酸的形式释放，棕色脂肪可以加快新陈代谢［8］。与白色脂肪细胞相比，棕色脂肪细胞含有多个小的脂滴以及大量线粒体，其主要作用是通过位于线粒体内膜上的解偶联蛋白 1(uncoupling pro-tein 1，UCP1)，诱导呼吸链的质子泄漏而释放热能，燃烧多余的脂肪和糖分，调节机体能量平衡［9］。在寒冷、有氧运动和禁食背景下，交感神经兴奋诱导BAT内PGC-1alpha;表达， UCP1水平提高，最终增加机体能量的消耗。敲除BAT中的 PGC-1alpha;基因后，结果显示，线粒体呼吸链功能酶及脂肪酸氧化功能明显降低［10］。另外一项研究结果显示，冷刺激下，PGC-1alpha;基因敲除鼠的UCP1停留在基础水平。遗传引起的肥胖，如ob/ob、db/db、fa/fa肥胖大鼠，其BAT的PGC-1alpha;及UCP1水平明显减少，脂肪酸beta;氧化的酶活性也降低，能量代谢率下降。可见BAT内的PGC-1alpha;及UCP1表达异常，可能参与了肥胖症的产生［2］。

棕色脂肪组织被认为存在于新生儿，主要功能是产热和维持体温，在出生后随着机体体温调节功能的不断完善而逐渐减少。近年来越来越多的证据显示，在成人白色脂肪组织中分散着在形态和功能类似于棕色脂肪细胞的细胞，称为米色脂肪细胞［11］。在寒冷或饥饿条件刺激可通过交感神经释放肾上腺素激活棕色脂肪，增加产热基因和脂代谢相关基因表达，同时促进米色脂肪在皮下脂肪的聚集。米色脂肪细胞被激活，表达UCP1，促进能量消耗和产热，这一过程称为白色脂肪棕色化［12］。研究表明，人体内激活棕色脂肪功能可促进能量消耗、抑制肥胖，同时可以改善糖脂代谢紊乱，这使棕色脂肪和白色脂肪棕色化成为肥胖及其相关代谢疾病的治疗靶标［13］。

BAT和WAT在形态上有很大不同。其中最显著的差异性在于线粒体的数量，BAT内的线粒体数量远高于在WAT。而解偶联蛋白1（UCP1）在BAT的表达远高于WAT［14］。

UCP1是解偶联蛋白，它能够抑制线粒体ATP的合成。电子传递链产生H 跨线粒体内膜的势能［15］。在偶联状态下，势能驱使H 通过ATP合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为ATP的化学能［16］。由于UCP在线粒体内膜上有特殊的通道，由电子传递链泵出的氢离子直接通过这种通道流回线粒体内，使跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，ADP不能进行磷酸化形成ATP，能量以热量的形式释放［17］。近年来，越来越多的研究表明白色脂肪的棕色化对改善葡萄糖耐受、胰岛素敏感性具有重要的作用［18］。因此，促进白色脂肪棕色化的药物研究和机制研究越来越受到人们的广泛关注。

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