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抗凝药物FXa抑制剂的研究进展
[摘要]近年来随着凝血和止血机制研究的深入以及抗血栓药物的研发,各类新型抗凝药物不断涌现。本文就直接凝血酶抑制剂、FXa抑制剂以及其他新型抗凝药物的作用机制、药理学特点、临床应用以及不良反应等作一综述。
[关键词]凝血酶抑制剂;FXa抑制剂；计算机辅助设计
[前言]凝血因子X(FactorX)是一种维生素K依赖的丝氮酸蛋白原酶。其基因位于第13号染色体,含8个外显子和7个内含子,8个外显子分别编码FX的7个结构功能区。FX被活化为FXa时,重链N端Arg52和Ile53之间的肽键被切断,掉下一52氨基酸肽。抗凝血酶酶Ⅲ,α1一抗胰蛋白酶和α2一巨球蛋白是FXa的主要生理抑制剂【1】。
1.FX的理化性质
分子量(MW)为59000,由重链拟W42000)和轻链MW16200)经二硫键连接而成,血液中浓度1.3μM/L,半衰期47~72小时,是一种糖蛋白,含CHO15%。电泳介于前白蛋白与α球蛋白区,等电点4.9~5.2。
2.FX的分子结构
FX的基因位于第13号染色体上【2】，大小约22kb,含8个外显子和7个内含子,其cDNA全长1502个bp,包括5`非翻译区的25个bp和编码为40个氨基酸的pre一Pro引导序列的120个bp以及编码为成熟蛋白的核苷酸序列【3】。mRNA为1.5kb。FX合成时其前体为一单链多肽原,出现在血液中的FX以双链形式存在。单链的FX从N端到C端有信号肽区、前肽区、γ-羟基谷氨酸区(Gla）、芳香族氨基酸集中区、上皮生长因子样结构区(EGF)、酶原活化区以及催化区等结构功能区【4】。正常情况下,体内有少量AT一l与血管壁上的肝素样糖蛋白结合以活化形式存在,其抗FXa作用要比游离于血浆中的AT一I强很多【5】。
3.FXa抑制剂的种类
选择性地抑制位于凝血系统上游的凝血因子,可减少出血风险,原因是这样可以使少量的凝血酶逃避药物的抑制作用,继续发挥止血活性。由于FX是凝血共同途径的起始因子,所以高选择性的FXa抑制剂能有效地抑制凝血而降低出血风险。另有假设认为,丝氨酸蛋白酶凝血因子每通过一个凝血步骤都会级联放大一次。因此抑制位于凝血系统上游的凝血因子如FXa,其抗凝效果较直接抑制凝血酶为好。FXa抑制剂因作用机制不同分为间接抑制剂和直接抑制剂。间接抑制剂通过抗凝血酶来抑制X因子,直接抑制剂则通过与Xa因子的活化位点结合,阻断其与底物的相互作用,可同时抑制游离Xa因子及与血小板结合的Xa因子。
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