毕业论文课题相关文献综述
文 献 综 述
1、背景材料
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限，且易引起治疗相关的不良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经验的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于特异细胞功能异常的药物开发[1]。
在大多数情况下，两个单靶点药物联用所产生的不良反应将可能是二者单独应用时的总和。而且两个单靶点药物的联合应用有可能引起药物的相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使不产生相互作用，这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用。作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点，产生多种药理活性[2]。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性，可避免产生药物相互作用，作用全面，不良反应减少，且患者的依从性更佳。
多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，多项研究结果表明，多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物上市或进入临床研究。
2、酪氨酸激酶概述
酪氨酸激酶是一组催化蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化[3]。激酶调节的蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机制。酪氨酸激酶在细胞内的信号传导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递与发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成[4]。
在人类基因组中发现了大约2000个激酶，其中超过90个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶(NRPTK)。
受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。将配体与受体酪氨酸激酶的细胞外结构区域结合，引起其结构改变从而产生酶催化活性。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达[5]。
非受体酪氨酸激酶不是跨膜受体，一般没有细胞外结构，它们通常持续或暂时位于胞浆，或在细胞膜内侧与跨膜受体结合，所以又称为胞浆型酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶主要是通过细胞因子受体、T细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能[6]。
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