白蛋白载体用于癌症治疗:一种具有新前景的传统平台
近年来，具有综合诊断和治疗功能的纳米治疗平台，以影像引导治疗改善治疗计划，联合治疗提高治疗效果备受关注。在这一领域所探索的多种功能纳米材料中，具有固有生物相容性的蛋白质基纳米载体也被选择作为构建多功能治疗平台的基石，特别是白蛋白，几十年来被广泛用于药物传递载体。最近的一些研究表明，它在新型成像和治疗纳米剂的构建中显示了巨大的前景。本文讨论了利用白蛋白建立纳米级治疗的动机，并总结了这一方向的最新进展和未来展望。
- 摘要
白蛋白是最丰富的血浆蛋白，在调节血浆胶体渗透压和运输大量内源性化合物中起着关键作用。[1]许多疏水分子，如亲脂维生素和激素，在血液循环中与白蛋白结合。[2]在过去的几十年里，白蛋白由于其完全的生物相容性、缺乏毒性和免疫原性、易于和廉价的生产以及其巨大的储存和体内稳定性，被广泛地探索为一种多功能的纳米载体。[3,4]大量的药物可以通过共价结合、静电相互作用或疏水相互作用与白蛋白结合。[5]此外，在温和的条件下，可以很容易地制备出不同尺寸(20~300nm)的白蛋白基纳米粒子。[3,6]作为最成功的例子，紫杉醇(PTX)，一种一线抗癌药物，可以通过疏水相互作用与人类血清白蛋白(HSA)结合，形成商标名为亚伯拉珊的白蛋白-药物纳米颗粒，它已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗许多不同的癌症。[7,8]
近来，热动力学通常通过将诊断和治疗功能集成到一个单一的纳米平台中，已经提出了一种新的治疗理念，以个性化医学为目标，具有较高的特异性和准确性。[9]就癌症治疗而言，人们希望，成像不仅能提供有关肿瘤的确切位置、大小、形状及其与周围组织的关系的信息，而且还能实时监测治疗药物，以及它们在肿瘤中的释放或激活，以获得更好的治疗计划和预测治疗反应。[10]这种成像引导的治疗可能特别有希望发展一些新一代的癌症治疗策略，这些策略是由外部物理刺激引起的。[11]此外，经过精心设计/工程的纳米热疗，有可能在一个单一的纳米平台内结合许多不同的治疗功能，通过逆转耐药性和/或在大量减少的剂量下实现联合癌症治疗和协同治疗结果。[12]因此，纳米热学已成为纳米医学领域一个相当有吸引力的研究方向。
近年来，在许多类型的纳米热敏、有机和无机平台中，蛋白质基纳米载体具有固有的生物相容性受到了广泛的关注。[13]具有上述优势，白蛋白除了作为常规药物载体的应用外，还可以作为构建多功能热敏纳米试剂的基石，在癌症靶向、多模态成像引导、癌症联合治疗中显示出前景。在以前的综述文章中，白蛋白作为药物传递的多功能平台（特别是化疗药物的传递），以及药物结合白蛋白的机制已经被详细讨论。[2,3,5,14]在这里，我们将报告最近的进展，主要是在过去两年，而不是阐述基于白蛋白的药物传递载体，在发展基于白蛋白的多功能纳米热疗。
- 药物输送中的白蛋白
白蛋白作为一种多功能的药物传递载体，由于其固有的生物相容性和与多种药物分子的非凡结合能力，引起了人们的广泛关注。[15]由于白蛋白具有疏水和亲水结构域的三维结构，加上丰富的带电氨基酸，白蛋白能够负载多种不同理化性质的药物分子，而不需要对其他化合物进行再修饰。此外，由于其表面存在氨基、羧基和巯基等官能团，药物分子也可以共价结合到白蛋白上。 表1概述了各种白蛋白-药物制剂的例子。
根据Sudlow的命名，HSA似乎有两个特定的药物结合位点，即位点I（也称为华法林结合位点）和位点II（苯二氮卓结合位点）。[17]因此，为了提高药代动力学概况和治疗效率，降低药物的化疗药物，[18-28]抗炎药，[29-37]降血糖药，[38,39]其他一些类型，[30，40-43]可能与HSA的两个结合位点具有较高的亲和力。在负载药物分子，特别是PTX等水不溶性分子后，由于许多白蛋白蛋白自组装成单个纳米粒子，通常形成尺寸在50~150nm范围内的纳米粒子。[18]除了上述药物与白蛋白的特定位点结合外，化学连接剂交联（如戊二醛）的白蛋白纳米颗粒也被开发为有效的药物载体。[44]一些水溶性药物，如寡核苷酸和化疗的多霉素，可以被加载到交联的白蛋白纳米颗粒中，或者通过与刚刚形成的白蛋白纳米颗粒孵化药物分子，或者通过在链接剂触发的纳米颗粒形成之前将药物分子结合到白蛋白溶液中。[19,45]此外，一些其他治疗性白蛋白基纳米粒子也被利用，通过可切割的化学键将小分子（例如阿霉素或甲氨蝶呤)共价结合到白蛋白上，[20,21]或通过静电吸附正(例如更昔洛韦)或负电荷(例如寡核苷酸）分子在修饰的白蛋白纳米粒子表面。 [22,40]在上述白蛋白载药纳米颗粒中，一些基于白蛋白的纳米药物已经被批准用于临床使用。 金刚烷是一种抗癌药物，2005年1月被FDA批准，通过疏水相互作用将PTX负载到HSA中，形成具有Ca尺寸的纳米粒子。130纳米。 [8]这种纳米药物已被批准用于治疗转移性乳腺癌，非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌。[46]此外，负载多西紫杉醇和雷帕霉素用于癌症治疗的白蛋白已经进入或正在进入临床试验。[47]除了用于癌症治疗的以白蛋白为基础的纳米医学外，其他几种以白蛋白为基础的药物，如利维米尔（胰岛素脱替米)和维托扎(利拉格鲁地德），已被批准用于糖尿病治疗。[48,49]前者，Levemir，是通过将脂肪酸(肉豆蔻酸C14)与白蛋白的赖氨酸氨基酸结合[49]后者Victoza是在将胰高血糖素样肽-1与白蛋白中的N端赖氨酸结合后形成的。[48]因此，白蛋白已经被证明是一种生物相容性和有效的药物载体，在临床应用中取得了巨大的成功。
- 个体白蛋白-染料复合物用于癌症的光疗
除与化疗药物分子结合外，白蛋白的特定疏水位点还可与某些有机染料结合，形成白蛋白-染料复合物。[50-52]与传统化疗不同，光热疗法(PTT)是一种新型的光诱导癌症治疗策略，其中近红外(NIR)吸收光热剂可以有效地将(NIR光转化为热，从而导致癌症的热消融。[53]吲哚青绿(ICG)是FDA批准的近红外染料，可在单波长激发下负载到白蛋白上进行近红外荧光成像和光疗。[54]然而，由于ICG的疏水性相对较低，白蛋白与ICG之间的结合亲和力并不那么稳定。在另一项研究中，高等人说。报道一种二氰胺(SQ)染料具有高近红外吸收系数、明亮荧光和高光稳定性，可通过疏水相互作用和氢结合结合牛血清白蛋白(BSA)的疏水域。[50]得到的SQ@BSA复合物与游离SQ染料相比，荧光强度增强了80倍，有利于体内荧光成像。利用这种白蛋白-染料复合物，在小鼠肿瘤模型中实现了荧光成像引导的光热治疗。
大多数用于荧光成像和PTT的染料负载纳米粒子都是在相同波长下激发的，用于成像和治疗。 虽然高荧光量子产率(QY)是理想的荧光成像，但低QY允许有效地将吸收的光能转化为热（而不是荧光发射）通常是PTT的首选。因此，QY在这些系统中的要求通常是有争议的成像和治疗功能。 在我们最近的工作中，一种新的近红外染料(IR825)通过疏水相互作用在1：1的摩尔射电处与HSA结合，形成了一种具有高荧光QY(Ca)的HSA-IR825单蛋白染料配合物。在600nm激发下，40%)，在808nm处有相当高的吸光度，但低Q Y（lt;1%）(图1a)。[52]仿真结果表明，当IR825与HSA结合时，IR825周围的约束一方面可能使IR825的不对称结构略有弯曲，但另一方面会导致分子内旋转受限(RIR)，从而导致其在较短波长下的荧光增强。因此，得到的HSA-IR825表现出很好的性能在荧光成像(600nm激发)和光热肿瘤消融(808nm照射)中。
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