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摘要：药物共晶是目前国际晶体工程学研究的前沿和焦点。活性药物成分（API）在不改变药物本身结构的前提下通过氢键而形成药物共晶来改善其理化性质，药物共晶作为可设计的药物固体形态因具有种类多且适用范围广的优点而备受关注；API通过形成药物共晶而获得知识产权保护，延长原有药物的市场周期。茶碱类药物主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘。目前已经有30多种临床已知的茶碱类药物及其衍生物,最为常用的茶碱类药物有:氨茶碱、胆茶碱、茶碱乙醇胺、二羚丙茶碱等。对乙酰氨基酚是临床上使用极其广泛的苯胺类解热镇痛药。其解热镇痛效果与非那西丁相仿；相较阿司匹林，其效果持久而刺激性小，很少有过敏反应。
关键词：茶碱 对乙酰氨基酚 药物共晶 研究进展
正文：
药物共晶研究进展：相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质（其表现为不同的药效）以及制剂制备工艺。常见的固体形态如溶剂化物、盐，因为种类少或适用的药物少而在临床使用上受到一定的限制，所以种类多适用范围广的共晶作为可设计的药物固体形态近年来正变得越来越重要。药剂学上所说的共晶，指的是活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）和共晶形成物（cocrystal former，CCF）在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。共晶为一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中优势更大。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，共晶是中性分子间连接的产物。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类十分有限，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移且蒸气压很高，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或结晶型共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。
共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力等。氢键的键能在4-120 kJ/mol，远大于其他几种作用，并且具有方向性，所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。目前发现的药物共晶大多是在氢键的作用下形成的。较强的氢键有NHO、OHO、NHN和OHN。
药物共晶的设计就是先分析药物分子结构中可能的合成元，然后结合药物的晶体特征，选择合适的CCF。一些 API分子也可以作CCF，比如阿司匹林-对乙酰氨基酚的共晶。
依据价键力设计：多数共晶的形成依赖分子间的氢键作用，因此可以以氢键为基础来设计共晶。例如，在苯甲酰胺琥珀酸共晶中，最强的氢键给体是琥珀酸的酸性氢，最强的氢键受体是苯甲酰胺的羰基氧，这两个基团之间形成氢键此外，苯甲酰胺上的与其自身羰基及琥珀酸的羰基也分别形成氢键由于酰胺的羰基氧比羧酸的羰基氧碱性大，故共晶中苯甲酰胺的羰基上形成了两个氢键。
依据分子理化特性设计：Remenar等曾考虑以pKa为基础来设计共晶。以伊曲康唑(pKa=3.7)为模型药，选择了一系列不同的1，4-二羧酸作CCF。结果表明可以与伊曲康唑形成共晶的有富马酸、酒石酸、丁二酸和苹果酸，而马来酸(pKa=1.6)却无法形成。这说明pKa的差异并不能很好地预测共晶的形成，相反，位阻效应可能更重要。
依据主体分子性质设计：近年来，随着晶体工程学理论的不断完善，人们开始按照晶体工程学的要求设计共晶。现在一般通过CSD来分析药物晶体的结构。在CSD中检索特定的基团或分子可以使人们了解晶格中分子间作用力的各项性质以及参与作用力的基团种类。这样既简化了CCF的筛选工作，也减少了实验次数。
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