石墨烯对医用植入材料的复合改性文献综述

1. 文献综述（或调研报告）：

石墨烯对医用植入材料的复合改性

摘要：随着我国人口进入老龄化，对生物医用材料的需求进一步提高。聚乳酸作为其中一种环保、生物相容性、可加工性、节能的医用植入高分子材料，正成为研究热点，但是由于其降解后会释放酸性降解产物，可能会导致植入过早失败和局部炎症，这限制了它在生物相容性方面的应用。本实验致力于应用具有优异力学性能和高比表面积的二维纳米材料石墨烯，通过纳米填充和抗蚀涂层形成石墨烯抗蚀薄膜进一步解决聚乳酸的以上问题，提高聚乳酸作为植入材料的抗蚀能力，改善其生物相容性。

关键词：聚乳酸;石墨烯;表面改性;医用植入材料

1. 引言

材料自古以来便在人类的生产生活中占据着不可磨灭的位置。其实说来，它无处不在，作为生产的基础，它成为各类工厂生产作业中的必需品；居民生活也紧紧依赖它，从衣食住行方面，人们的穿着衣物、饮食烹饪、高楼大厦、现代交通轨道哪里没有它的身影。具体而言， 图1为全髋关节假体^[[1]]

材料可以在生物、医药、农业、工业生产、交通运输、国防领域等各大领域大显身手。在我国逐步走向人口老龄化社会，人类对健康的要求也在提高以及创伤恢复需求增多的情况下，催生了许多新的需求，如研制人工器官、人工骨节、缓释药物等，因此，生物医用材料的应用近年来一直保持着较高的增长率，并逐渐成为世界经济的支柱产业^[[2]]。

实际上，人类利用生物医用材料的历史与人类历史一样漫长。追溯生物医用材料的历史，公元前约3500年古埃及人就利用棉花纤维、马鬃作缝合线缝合伤口。而这些棉花纤维、马鬃则可称之为原始的生物医用材料。不仅如此，人类还很早就用黄金来修复缺损的牙齿。20世纪60—80

图2为世界上第一种生医材料-棉花 年代，在对工业化的材料进行生物相容性研究基础上，开发了具有生物惰性的第一代生物医用材料及产品在临床应用，例如体内固定用骨钉和骨板、人工心脏瓣膜等。从上世纪80年代到90年代，重点逐渐由生物惰性转向生物活性，开发了具有可控降解性的第二代生物医用材料及产品。以可吸收缝合线为例，它是由聚乳酸和聚经基乙酸合成的生物降解材料制成，最终能够水解成C0₂和水。20世纪90年代后期，科学家们着力研究能在分子水平上刺激细胞产生特殊应答反应的第三代生物医用材料和再生医学^[[3]]。目前对于生物医用材料的研究主要集中在①第一、二代的改性研究，通过提高性能延长寿命②第三代生物医用材料的研发③利用组织工程技术，将组织细胞与可降解材料结合④纳米技术和生物医用材料相结合。

随着科学技术，特别是生物技术的蓬勃发展，生物医用材料已经成为研究的热点。而在这个全新的领域，对材料的性能提出了更高的要求，应运而生很多新材料，比如石墨烯以及钛合金。与此同时，生物植入材料显示出巨大的市场潜力和发展前景^[[4]]。在生物植入材料中，陶瓷材料因脆性太强在体内冲击载荷情况下存在潜在风险；金属材料虽然具有良好的综合力学性能^[[5]]，但是有的金属化学性质活泼，在腐蚀介质中极易被腐蚀，因此不适合长期使用^[[6]]；而生物医用高分子材料以其无毒性要求、较好的生物相容性、容易加工、性价比合适等特点在人工器官、医用塑料和医用高分子材料三个领域一直有着广泛的应用^[[7]]。

现在可用的医用高分子材料有硅橡胶、硅油、聚四氟乙烯等数十种。但从生物医学的角度看，这些材料还不够理想，在使用过程中多少都有副作用产生。而聚乳酸类材料作为一种新型医用高分子材料，具有良好的生物相容性和可生物降解性等优点^[[8]]，但是，聚乳酸属于脂肪族聚酯，具有结晶度低、结晶速度慢、抗冲击性差、降解周期难以控制、亲水性差和耐热性不好等缺点^[[9]]，通常也含有较差的机械性能和会释放酸性降解产物，这可能会导致植入过早失败和局部炎症 ^[[10]-[11]]。目前，表面改性方法可归类为非永久性的（非共价的功能性附着）-例如涂层、等离子处理、迁移添加剂或永久性（共价附着）-例如使用湿法化学的化学缀合、光接枝。由于石墨烯材料的纳米尺寸效应、优异的力学、光电性能和高比表面积，科学家们还通过添加如石墨烯材料进行纳米复合处理、掺入抗炎药来抑制局部症及异物排斥反应或者加入增塑剂如骨胶原、低相对分子质量聚乳酸及其他无机盐等方式可以调节聚合物的降解速率。

目前对于石墨烯的研究多集中在自身制备、完善以及在物理学领域的应用，而作为一种二维材料，石墨烯本身就可以贴合在物质表面，起隔离作用。因此，石墨烯可以用于腐蚀防护领域，但由于成本问题，大规模在工业应用并不现实，不过在生物医用领域，比如应用于人体植入物的腐蚀防护，对成本要求较低，对材料以及技术要求较高，石墨烯覆盖就可以作为一种腐蚀防护手段得到应用。与此同时，石墨烯衍生物在生物医学，包括生物元件、微生物检测、疾病诊断和药物输运系统等的应用前景，使其成为纳米生物医学领域研究的热点^[2]。由于石墨烯的二维结构，使其成为优良的载药工具^[[12]]，同时也使其成为一种优良的覆盖物。通过在聚乳酸上覆盖石墨烯是提高其抗蚀能力的一种方法。

1. 医用植入材料聚乳酸

近年来人类对医用高分子材料的需求日益增大，特别是对用于人体内的高分子材料的要求愈见苛刻。其中聚乳酸(PLA)类材料是应运而生的一种新型医用高分子材料。它是一种具有良好的生物相容性和可生物降解的聚合物，是美国食品药品管理局认可的一类生物降解材料，目前，聚乳酸类材料产品在医学领域广泛用于药物控制释放载体、组织工程、骨内固定、修复、手术缝合线、人造皮肤以及三维多孔支架等。聚乳酸水解产物为乳酸，虽然乳酸本身对人体无害，但是由于乳酸积累使得组织局部酸性过大，pH降低，就会导致局部过敏症状或发炎症状，降低了生物相容性并导致组织损坏。

1. 聚乳酸的性质

聚乳酸是一种可生物降解和生物活性的热塑性脂肪族聚酯，来源于可再生资源，如玉米淀粉(在美国和加拿大)、木薯根、薯片或淀粉(主要在亚洲)或甘蔗(在世界其他地方)，它通常由alpha;-羟基酸制成。

PLA是一种聚合物，其中，立体化学结构可以通过控制聚合来改变L和D异构体的混合物，产生高分子量和无定形或半结晶聚合物^[[13]]。化学性质上，由于乳酸的手性性质，存在几种不同形式的聚乳酸：聚L-丙交酯（PLLA）是L，L-丙交酯（也称为L-丙交酯）聚合的产物。PLA可溶于氯化溶剂、热苯、四氢呋喃和二恶烷^[[14]]，聚乳酸是一种无毒，具有适宜的生物降解特性，同时具有良好生物相容性的高分子合成材料。物理与力学性能上，聚乳酸的玻璃化转变温度为60-65°C、熔化温度为173-178°C、拉伸模量为2.7-16MPa。聚乳酸的基本力学性能介于聚苯乙烯和PET之间。PLA的弯曲模量高于聚苯乙烯，PLA具有良好的热封性。具有较好的机械强度、弹性模量和热成型性。通过调节其分子量，选择不同的聚合方式及成型手段，可以调节并控制聚乳酸的力学性能，降解速度，以满足不同的临床要求。作为可生物降解的医用高分子材料，聚乳酸的研制与开发正日益受到广泛的重视。

图3为聚乳酸的几种不同形式的单体^[[15]]

1. 聚乳酸的合成
2. 直接缩聚法

在溶剂（烷基-芳基苯酚或二苯酚酯等）存在下，乳酸可进行脱水结合反应，直接合成高相对分子质量的聚 L-乳酸。该法的优点在于聚 L-乳酸在从反应液中分离出来时便得到精制。

1. 交酯开环聚合法

该法是以聚合级L-乳酸为原料，在醇类等引发剂存在下先制成环状二聚体，再在催化剂存在下开环聚合。^[[16]]

1. 聚乳酸的改性^[[17]]

目前，生物植入材料是国际热门研究课题，主要研究其生物相容性，所以聚乳酸的改性也集中在生物相容性的改善方面。它主要有三大类改性方法：化学共聚改性、物理共混改性、表面改性。

1. 化学共聚改性

随着聚乳酸应用领域的不断开拓，单独的聚乳酸均聚物已不能满足其要求，因此要求聚乳酸与其它单体共聚改性。共聚方法最常用的有接枝共聚和嵌段共聚。

接枝共聚为大分子链上通过化学键结合适当的支链或功能性侧基的反应，大体有链转移法、聚合物引发、官能团反应法。例如Khan，GMA等人^[[18]]主要采用接枝共聚法通过在PLA片材之间夹入非织造黄麻垫来制造基于聚（L-乳酸）（PLA）和非织造黄麻织物（NWJF）的生物复合材料。

嵌段共聚为将两种或两种以上性质不同的聚合物链段连在一起制备而成。

1. 化学共混改性

化学共混改性为两种或两种以上聚合物通过化学的方法共同混合而形成的宏观上均匀、连续的固体高分子材料。这种改性方法的主要优势在于在保留原聚乳酸优点的同时，通过

与其他的共混聚合物发生共混反应以此来改变其聚集结构，从而富于了聚乳酸新的性能，此法不仅工艺简单而且节约成本。目前，DavoodiS，等人^[[19]]通过熔融共混制备基于聚乳酸/淀粉/聚己内酯的界面改性的三元共混物，一方面，添加三氯生的聚乳酸（LATC30）纳米粒子赋予共混物抗菌性能，另一方面，亲水性淀粉和疏水性聚酯之间的界面亲和力通过建立三氯生-Cl基团之间的相互作用而得到改善PCL的酯基。

1. 聚乳酸表面改性

对聚乳酸膜表面改性，是为了改善亲水性以及增加生物相容性，或通过表面改性接枝使聚乳酸膜表面功能化，为与生物活性物质结合作准备。是先将聚乳酸成膜，然后在膜的基础上进行改性。浙江大学朱惠光等人对其进行了细胞相容性的三类设计与研究，第一类是两亲共聚物-氨基酸（RGD）杂化体原位自修饰构建聚乳酸。第二类是生物大分子截留法构建聚乳酸，将氨基酸和天然聚多糖结合对聚乳酸进行表面修饰。第三类是生物大分子静电自组装构建聚乳酸，通过大分子胺解的方法，将聚乙烯亚胺（PEI）通过化学键合固定在聚乳酸组织工程材料上。表面改性方法可归类为非永久性（非共价的功能性附着）和永久性（共价附着）^[[20]]两类。

常见的非永久性表面改性方法有两种

1. 涂层

表面涂层涉及沉积/吸附改性物质在聚合物表面上。通常，PLA已经涂有仿生磷灰石和细胞外基质（ECM）蛋白。Atthof and Hilborn^[[21]]研究了胶原蛋白在PLA盘上的吸附，吸附的蛋白质层变得结构化，还证明了蛋白质吸附增加了3T3小鼠纤维细胞附着于PLA表面。虽然涂层是一种简单方便的表面改性方案，但被动吸附可能会诱发系统中其他材料的竞争性吸附和改变吸附物种的构型^[[22]]。

1. 迁移添加剂

携带特定官能团的迁移性添加剂与PLA混合是作为改善PLA表面性能的一种方法。Yu^[[23]]共混聚（d，l-乳酸）-嵌段-聚（乙二醇）（PLE）共聚物和RGD衍生物与PLA设计所得混合物的表面性质促进软骨细胞附着和生长。

1. 等离子体处理

术语“等离子体”是指正离子的混合物和电离产生的电子^[[24]]。等离子表面聚合物的处理开始于20世纪60年代^[[25]]和内部近十年来，已应用于改善PLA表面亲水性和细胞亲和力。Hirotsu等人^[[26]]用氧气，氦气和氮气等离子体熔融挤出PLA片材以改善润湿性。他们观察到了等离子体处理不影响PLA的生物降解土壤中的比率。

此外，永久性表面改性方法有

1. 使用湿法化学的化学缀合

PLA溶解在许多常见的有机溶剂中如苯，氯仿，二氯甲烷，二恶烷，乙酯乙酸盐，甲苯，三氯甲烷和对二甲苯，但它不溶于水，醇和未取代的烃类。Yang^[[27]]等人通过用混合物0.25 M NaOH /乙醇处理来水解PLA表面用于改善其亲水性和细胞亲和力。

1. 光接枝

光接枝已广泛用于改善PLA表面特性，主要是由于它提供的优势：操作成本低，反应条件温和，选择性好紫外线和表面化学的永久性改变。该方法依赖于PLA光活化来产生与接枝相关或随后接枝的反应性基团选定的功能。

1. 聚乳酸在医学方面的应用

聚乳酸目前已在药物控制缓释系统（DCRS）、骨科固定及组织修复材料、医用缝合线、外科生物植片等方面有应用。

1. 药物控制释放系统

控制释放就是将药物或其他生物活性物质和基材结合在一起使药物通过扩散等方式在一定时间内，以某一速率释放到环境中。以生物降解材料为载体的可控药物释放，可通过在体内载体的缓慢降解逐渐释放药物在体内，发挥最佳疗效。聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释制剂的载体，有效地拓宽了给药途径，减少了给药次数和给药量，提高了药物的生物利用度，最大限度地减少药物对全身特别是肝、 的毒副作用^[[28]]。

1. 外科手术缝合线

聚乳酸及其共聚物最早在医学上的应用就是外科缝合线，由于聚乳酸的生物降解性，在伤口愈合后自动降解并吸收，不用拆线，无需第二次手术，同时聚合物具有较强的初始抗张强度且稳定地维持一段时间，能有效控制聚合物降解速率，随着伤口的愈合，缝线缓慢降解。商品名为Vicryl的缝合线是由美国EthicoInc.公司生产的，它是乙交酯与丙交酯的共聚物。

近年来，研究主要集中在以下几方面:①为提高缝合线的机械强度，需合成高分子量聚乳酸，改进加工工艺。②光学活性聚合物的合成，半结晶的聚右旋乳酸、聚左旋乳酸比无定形聚消旋乳酸具有较高的机械强度、较大的拉伸比率及较低的收缩率，更适合手术缝合线。③缝合线的多功能化。在缝合线中掺入抗炎药来抑制局部炎症及异物排斥反应，在缝合线中加入增塑剂，如骨胶原、低相对分子质量聚乳酸及其他无机盐增加缝合线的韧性和调节聚合物的降解速率。

1. 外科生物植片

PLA生物植片已广泛用作修复骨折或其它机体损伤，当聚乳酸生物植片埋入机体时，它与骨髓组织的亲和性远比现在使用的不锈钢要好得多，在骨折部位治愈期间，PLA将逐渐被人体纤维状组织和骨髓组织所取代，自身降解成乳酸单体而被机体所代谢，但是降解的乳酸单体使得机体局部pH较低，形成弱酸环境，容易导致局部炎症，因此，提高聚乳酸在人体内的耐蚀性能并抑制不良影响至关重要，本课题就是针对此进行探索。

1. 石墨烯抗蚀薄膜
2. 石墨烯的性质

石墨烯是现今较为理想的二维纳米材料。由于其具有优异的电、热、磁和力等性能而获得了广泛的研究和应用。石墨烯不仅有优异的电学性能(室温下电子迁移率可达2times;10⁵cm²/(V·s))，突出的导热性能(5000W/(m·K))超常的比表面积(2630 m2/g)，其杨氏模量(1100GPa)和断裂强度(125GPa)也可与碳纳米管媲美，而且还具有一些独特的性能，如完美的 图4为2D材料石墨烯示意图^[[29]] 量子隧道效应、半整数量子霍尔效应、较好的电导率等一系列性质等。^[[30]]

1. 石墨烯的制备

自从2004年英国曼彻斯特大学的两位科学家使用微机械剥离法第一次制得石墨烯，科学家已经探索出各种制备石墨烯的方法，但大致上可以分成物理方法和化学方法。物理方法通常使用石墨或膨胀石墨，通过微机械剥离法、液相或气相直接剥离法来制备单层或多层石墨烯，使用物理方法制备石墨烯对所需原材料要求较低，操作相对简单，合成的石墨烯具有纯度高、缺陷少等优点，但效率低下，时间成本高，无法应用于大规模生产，一般在实验室使用。目前实验室用石墨烯主要多用化学方法来制备。^[[31]]

化学气相沉积(chemical vapor deposition，CVD)是反应物质在相当高的温度、气态条件下发生化学反应，生成的固态物质沉积在加热的固态基体表面，进而制得固体材料的工艺技术。CVD是工业上应用最广泛的一种大规模制备半导体薄膜材料的方法，也是目前制备石墨烯的一条有效途径。CVD法所制的石墨烯电学性能良好，缺陷较少。

1. 石墨烯覆盖方法
2. 纳米填充改性

现在，大多数研究都致力于主要通过在PLA基体中添加填料来获得高性能的PLA复合材料。常用的填料有淀粉、玻璃纤维和纳米填料等。其中使用纳米填料(如石墨烯等)填充改性PLA具有用量少、效果显著等优势，特别是随着其工业化制备技术的成熟、成本的下降，在改性PLA方面具有相当强的工业化潜力。

图5 石墨烯纳米填充改性

制备流程：如图1，首先，加压氧化氧化石墨，然后用多重还原法还原为单原子厚石墨烯。用PLA和石墨烯在THF介质中进行溶剂共混制备石墨烯/PLA母粒（20%石墨烯）。^[[32]]

1. 石墨烯抗蚀涂层

将氧化石墨烯片状颗粒分散在乙醇中，经过高速离心分散及超声处理后，得到可以使用的氧化石墨烯溶液。滴取溶液于聚乳酸上，溶液中乙醇成分挥发，经过50℃处理后，石墨烯（氧化石墨烯）自组装形成二维石墨烯涂层。

由于石墨烯涂层厚度是其中的一个重要指标，在滴取溶液时应尽量保证涂覆的均匀性，确保涂层也均匀，涂层大约在20-50微米左右。另外，结合力水平也是评判石墨烯抗蚀涂层的一个重要指标，由于聚乳酸具有疏水性，而石墨烯具备亲水性。在实验中，我们首先需要对聚乳酸用PEI进行酰胺化预处理，然后才可以将氧化石墨烯自组装上去，如图所示。

图6 氧化石墨烯自组装

1. 目前存在的一些问题

针对石墨烯腐蚀防护聚乳酸等医用植入材料在理论研究近年来虽然已取得一定成就，但还存在如下一些问题：

1. 选择合适的增容剂，显著增强PLA和改性材料之间的相容性；
2. 改性后材料的力学性能和加工性能腐蚀防护性能有没有明显提高；
3. 由于石墨烯特有的小尺寸效应和表面效应，以及自身强的范德华作用力使得它极易在聚合物基体内部发生团聚，导致在基体中分散不均匀；
4. 石墨烯的表面具有较强的疏水性和化学惰性，导致其与聚合物基体的相容性差，复合材料的界面结合强度低。这不仅不能发挥石墨烯的特性，反而会降低聚合物基体的性能。
5. 研究目的及研究内容
6. 研究目的

针对目前生物医学领域，研究石墨烯覆盖对医用植入材料聚乳酸的影响等方面出现的问题，本实验将从以下几个方面进行探究：

1. 探究不同方法制得的石墨烯的腐蚀防护方面的效果及差异；

2. 探讨不同腐蚀测试方法的效果好坏以及差异；

3. 探讨腐蚀对聚乳酸及石墨烯表面形貌的影响。

1. 研究内容

针对上述几点目的，本次毕业设计将从以下几个方面入手，探究、寻求解决问题的方法:

1. 将CVD法制得的石墨烯通过湿法转移到聚乳酸表面，使用合适有效的材料及方法将其封装起来，使用失重法及电化学法测试石墨烯覆盖对聚乳酸抗蚀性能的影响；

2. 对覆盖不同种类的石墨烯的抗蚀结果好坏进行对比，对不同结果进行分析，寻找造成不同结果的原因；

3. 对制得的试样使用扫描电镜等方式进行表征，从微观角度观察聚乳酸以及覆盖的石墨烯表面形貌，探讨石墨烯对聚乳酸抗蚀性能的影响。

1. 创新特色概述
2. 目前，关于石墨烯纳米填充改性已经有大量研究，而涂层相关研究还比较少，也没有研究者先前做过比较试验，研究具备新颖性。
3. 本实验通过石墨烯抗蚀涂层以及纳米填充的复合设计，双管齐下地调控医用植入材料聚乳酸的表面抗蚀特性。
4. 本实验实现了多学科的交叉，深化材料科学、生物学、医药学、力学等学科对二维材料的基础认识，具备先进性。
5. 研究技术路线

本实验主要采用复合改性的设计，一方面运用纳米填充改性将氧化石墨烯与聚乳酸共混，另一方面将CVD法石墨烯覆盖封装在聚乳酸表面，干燥后得到石墨烯抗蚀涂层，双管齐下的制备复合载体。然后用失重法测试石墨烯覆盖或共混对聚乳酸降解性能的影响，对制得的复合材料使用同步热分析仪等方式进行表征，从宏观角度观察聚乳酸复合材料的结晶度，进行降解实验，探讨石墨烯对聚乳酸抗蚀性能的影响，并用红外光谱对样品进行物相表征，探索有无新结合键来研究其内在反应机理。

1. 时间线

四、方案（设计方案、或研究方案、研制方案）论证：

五、进度安排：