李鑫[4]等发现2019-nCoV的S蛋白可能存在Furin蛋白酶切位点,从而导致2019-nCoV的感染机制不同于SARS等大部分Beta冠状病毒,而与鼠肝炎冠状病毒、HIV、埃博拉病毒和一些禽流感病毒的感染机制更相似;由于感染机制的改变,2019-nCoV获得了更高的进入细胞的效率,这可能是其传播能力大于SARS冠状病毒的一个原因;一些禽流感病毒也可以通过突变获得一个Furin蛋白酶切位点,这说明自然突变可以引入Furin酶切位点。
Vasudevan.N[5]等通过对胞苷的酯化和氢化反应，建立了两步制备MK-4482（EIDD-2801）的方法。选择性酰化和直接胺化消除了保护和活化基团的需要，总收率为75%，比报道的17%的产率有了显著的提高。步进计数从五个转化减少到两个，昂贵的尿苷被更有效的胞苷所取代。开发了一条通往MK-4482的新路线。这条路线用更易获得和更便宜的胞苷取代尿苷。采用低成本、简单的试剂进行化学转化，产率由17%提高到44%。从最长的线性序列中去掉一个步骤，如果MK-4482成为一种可行的药物，这些进展有望扩大获得MK-4482的途径。
Alexander[6]等发现对反应序列进行简单的重新排序可以改进EIDD-2801的合成并开发了一种改进的方案，以从尿苷中获取EIDD-2801作为起始材料。通过对合成步骤进行战略性的重新排序，并采用连续流工艺进行最终的丙酮脱保护，总收率从17%提高到61%。重要的是，该策略提供了较少 的产品分离程序，因为在5步路线中包括两个伸缩程序（丙酮保护/酯化和羟胺化/丙酮脱保护）。
Yoon[7]等发现NHC在小鼠模型中具有良好的口服生物利用度，在50kg/mg剂量下口服给药，半衰期约为5.2h，生物利用度为56%，但在食蟹。。。猕猴模型中口服生物利用度较差，100mg/kg给药剂量下，生物利用度为5.7%，进而推断NHC可能在人类的生物利用度较差。为了克服这一局限性，研究人员合成了NHC的异丙酯前体药物EIDD-2801，在食蟹猕猴模型显示出更高的口服生物利用度，在130 mg/kg给药剂量下，半衰期约为1.77 h，生物利用度为32.5%。另外，EIDD-2801和NHC在小鼠中显示出相似的口服生物利用度，且EIDD-2801在吸收后可在体内有效水解，使血浆中仅检测到游离NHC。
Mart Toots[8]用核苷类似物（MK-4482/EIDD-2801）治疗SARS-CoV-2感染的雪貂可降低上呼吸道病毒载量，抑制病毒向未经治疗的雪貂传播。MK-4482/EIDD-2801的治疗性给药可能具有破坏SARS-CoV-2传播链的潜力。经批准的抗病毒治疗，如Remdesvir和复值血清不能口服，使其不适合传播控制，重新用于治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2），目前正在进行II/III期临床试验。鉴于雪貂和黄鼠狼属的相关成员能有效地传播病毒，且临床症状极少这与在人类年轻人群中的传播相似，因此研究员探讨了治疗性给药MK-4482/EIDD-2801在雪貂模型中减轻SARS-CoV-2感染和阻断传播的功效。在鼻组织和分泌物中发现SARS-CoV-2的高负荷，这与通过直接接触有效传播是一致的。用MK-4482/EIDD-2801对感染动物进行治疗，每天两次，显著降低了SARS-CoV-2在上呼吸道的负荷，并完全抑制了向未经治疗的接触动物的传播。研究证实，口服MK-4482/EIDD-2801是一种很有希望的抗SARS-CoV-2传播链断裂的抗病毒药物。
综上所述，EIDD-2801跨多种物种具有良好的口服生物利用度，对A型流感病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和冠状病毒等多种病毒具有广谱抑制作用。目前，EIDD-2801已经进入临床研究阶段并表现出良好的安全性，该化合物对多种冠状病毒的治疗功效和口服生物利用度，以及可与瑞德西韦联合使用可提高疗效并防止耐药性的的特性，凸显了其成为有效抗SARS-CoV-2药物的潜力。
美国药厂默沙东（MSD）的实验性口服药物Molnupiravir最近取得惊人的实验结果，研究证实，这款抗病毒药物能在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。
MSD药厂目前已开始在人体进行临床试验，但结果预计要到2021年5月才能正式出炉[12]。
资料编号：[262276]
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