综述
［摘要］ p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是细胞内应激反应信号通路，与炎症反应密切相关。炎症反应失控是很多疾 病产生的重要原因之一，传统抗炎药物的严重副作用使得寻找强效、安全的抗炎药物极为迫切。 通过抑制剂调节信号通路 的炎症药物研发成为目前发展的趋势，而 p38 MAPK 的中心地位使其成为首选靶点。 p38 MAPK 抑制剂和 p38 MAPK 的研 究进展相辅相成，发展迅速。 已报道的 100 多种不同化学结构的 p38 MAPK 特异性抑制剂中已有 20 多种进入临床试验阶 段，但至今尚没有一种化合物被批准应用于临床治疗。 我们讨论了 p38 MAPK 抑制剂的研究现状和研究策略。
［关键词］ p38 丝裂原活化蛋白激酶通路；p38 抑制剂；炎症
前言
p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinases，MAPK）通路是 MAPK 介导信号通路的重要分支，参 与 炎 症、 增殖、 凋亡等多种生理过程。 p38 MAPK 最初作为一种脂多糖 （LPS）刺激的巨噬细胞中的酪氨酸磷酸化蛋白被鉴定，目前认为 包括 p38alpha;、p38beta;、p38delta; 和 p38gamma; 等 4 种亚型，其中 p38alpha; 在组织内 的表达最为广泛，生物学功能丰富，而其他亚型表达相对集 中， 生物学功能不十分清楚。
在炎症、细胞凋亡、细胞周期、心肌肥大、发育、细胞分化、老 化和肿瘤抑制方面，p38 MAPK 都具有重要作用， 其中以在炎症 方面的作用最为突出，促 炎 因 子、趋 化 因 子、降 解 酶 类、生 长 因 子、黏附分子及其他炎症因子如环氧合酶（COX）－2、诱导型一氧 化氮合酶（iNOS）、白介素 10（IL－10）的产生都依赖 p38 通路的调 节；p38 通路也能够被肿瘤坏死因子 alpha;（TNF－alpha;）和 IL－1 等 炎 症 因子所激活， 并且在免疫系统细胞的增殖和分化方面也有调控 作用。 这些机制都对于炎症的发展起到了促进作用。 作为人体防 御系统的关键环节， 炎症反应失控可能导致动脉硬化、 心脏疾 病、癌症、脓毒症、哮喘、自身免疫性疾病（关节炎、慢性肠炎等） 等一系列严重疾病的发生。 尽管临床表现各异，但这些疾病都受 到 TNF－alpha;、IL－1beta;、IL－6 等多种炎性介质的系统性调节
寻找强效、安全的抗炎药物，不论是在其潜在的商业价值还 是治疗应用上都具有重大意义。 因此，许多制药公司和研究机构 都 在 为 之 努 力。 传统抗炎药物主要包括非甾体抗炎药 （non－ steroid anti －inflammatory drugs，NSAID）、 皮 质 激 素 （corticosteroids）和他汀类（statins）药物。 这些抗炎药物虽然能够缓解炎症 状况，但存在不可忽视的副作用，因此，人们急需更好的药物来 对抗炎症疾病。 以阻断炎症反应相关的信号通路为导向的研发 策略已经成为抗炎药物研发的主流趋势[1]。 由于 p38 MAPK 通路 在炎症反应中占有重要地位，因此，如何在信号通路水平阻断和 调控 p38 MAPK 的表达和活性以治疗相关疾病已经成为近年来 信号转导领域的研究热点之一。 很多制药公司和研究机构都在 努力寻找能够应用于临床治疗的 p38 抑制剂。
1 p38 MAPK 抑制剂的结构和分类
1984 年，SmithKline ＆ French 公司的 Lantos 及其同事在寻 找抗炎药物的过程中，利用左旋咪唑（levamisole）和氟咪唑（flumizole）等 2 种已知药物，合成了一系列双芳基（diaryldihydroimidazothiazoles）杂环化合物，不久他们就惊奇地发现了这些化合物 对 p38 的抑制作用。 这些最初的化合物不仅开启了 p38 抑制剂 研究之旅， 也为阐明 p38 在众多疾病中的作用起到了至关重要 的作用。 1988 年，第一次报道了 SKF86002 能够抑制 LPS 刺激细 胞因子的产生。 1993 年报道的双环咪唑（bicyclic imidazoles）抑 制细胞因子合成的结构分析关系（structure analysis relationship， SAR）明确了这些化合物抗炎活性的重要机制之一是对细胞因子 的抑制。 1997 年，证实此类化合物如 SB203580 是通过竞争结合 p38 的 ATP 结合位点发生抑制作用的。 这些工作为 p38 抑制剂 的深入研究奠定了重要基础。
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