PIVKA-Ⅱ用于肝癌诊疗的综述
摘要：肝癌是我国高发的恶性肿瘤之一，具有起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速、复发率高的特点。传统标志物AFP由于灵敏度及特异度低，在肝癌的诊断上存在局限性，因此PIVKA-Ⅱ作为新的肝癌标志物，是肝癌相关研究的热点。研究表明PIVKA-Ⅱ对肝癌诊断有较高的应用价值,与AFP联用能显著提高诊断效能,并且能用于评估肝癌进展、治疗效果及转归情况。
关键词：肝癌； PIVKA-Ⅱ； AFP； 评估
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年国家癌症中心发布的数据，2014年我国肝癌的发病率和死亡率分别为26.67/10万和13.13/10万，均位列恶性肿瘤第五，严重危害公众健康，给社会和家庭带来严重负担。肝癌起病隐匿、进展期迅速、复发率高，往往预后不佳，其有效治疗和良好预后有赖于肝癌的早期筛查和诊断。目前临床上主要使用甲胎蛋白(AFP)结合影像学、病理学检查诊断肝癌。肝脏穿刺活检病理组织学/细胞学检查是肝癌诊断的金标准，在诊断的准确度上有绝对的优势，但早期肝癌难以发现，穿刺操作难度高，存在针道种植(尤见于直径2厘米以上的病灶)、出血、胆汁性腹膜炎和气胸等严重副反应的风险，且患者依从性较差，因此在临床工作中的应用并不普遍[1]。影像学检查中观察到肉眼可以分辨的病灶时往往预示肝癌进展到了中晚期，对肝癌的早期诊断和治疗意义不大。而血清AFP水平虽然与肿瘤大小、肿瘤倍增时间和治疗后复发相关[2-4]，但其特异性较差，在其他恶性肿瘤(如胃癌、胚胎癌)以及许多良性疾病(如肝硬化、坏死、急性肝炎和肺炎)中均可升高，因此不推荐用于常规筛查。此外，AFP也缺乏灵敏度，研究显示只有40-60%的肝细胞癌(HCC)病例中会出现AFP水平偏高，早期HCC比例甚至更低，仅10-20%[3]。鉴于AFP在肝癌诊断方面的局限性，诊断效能更高的生物标志物一直是研究人员研究的热点。
PIVKA-Ⅱ，又名脱-gamma;-羧基凝血酶原(DCP)，由维生素K缺乏或拮抗剂II诱导产生，是一种没有凝血活性的异常凝血酶原。相关研究认为，PIVKA-Ⅱ的形成可能是由患者的肝脏缺乏维生素K导致代谢异常，使得凝血酶原氨基末端附近的GIa区的多个谷氨酸发生不完全羧化而导致 [5-6]。PIVKA-Ⅱ对肝癌具有较高的诊断价值，与其他标志物联用能发挥更大的诊断效能。本文整理近些年国内外相关研究成果，对PIVKA-Ⅱ在肝癌中的应用价值进行综述。
作为肝癌筛检、诊断的指标
肝癌患者往往有多年的肝炎、肝硬化等肝病史，一旦进展为肝癌，病情就会迅速恶化，使肝脏的再生能力、储备能力大大下降，对疾病的治疗、预后产生不利影响，因此肝癌的早期筛查、早期治疗十分重要。朱宇等[5]针对136例早期肝癌患者和56例肝炎患者的研究发现，PIVKA-Ⅱ随着患者从肝病向肝癌的发展过程，其含量呈现出逐渐上升的趋势，且早期肝癌患者组和肝炎患者组的PIVKA-Ⅱ水平的差异具有统计学意义(Plt;0.01)。以正常人群作为参考，将PIVKA-Ⅱ诊断肝癌的截断值设为25.5mAu/mL时，其灵敏度和特异度可以分别达84.6%和90.6%。
Malaguarnera等[7]对260例肝癌患者和非肝癌患者进行对比研究发现，除体检组之外的良性肝病患者组PIVKA-Ⅱ大都小于40mAU/mL，AFP则小于10ng/mL。将PIVKA-Ⅱgt;40mAU/ml，AFPgt;10ng/ml作为诊断肝癌阳性的标准，可以发现PIVKA-Ⅱ单独检测的灵敏度和特异性分别为88.7%、94.4%，高于AFP的灵敏度(74.2%)，特异度(86.9%)，；两者灵敏度之间的差异具有统计学意义(2=4.32，Plt;0.05)。
Ji等[8]开展的一项共有1034例入选者的多中心合作研究显示，在包括521例入选者的队列A中，PIVKA-Ⅱ诊断HCC的准确性比AFP高6.2%~9.7%；在包括447例入选者的队列B中，PIVKA-Ⅱ诊断HCC的准确性比AFP高12.3%~20.67%。一项研究显示，在HCC的诊断中，当PIVKA-Ⅱ的截断值设定为42mAU/ml，AFP的截断值设定为5.5ng/ml时，PIVKA-Ⅱ在早期HCC诊断中的表现优于AFP，其灵敏度和特异度分别为77%(vs.61%)和82%(vs.50%)，阳性预测值(PPV)为76%(vs.51%)，阴性预测值(NPV)为83%(vs.62%)。但Ivan等[9]的研究结果稍有不同，在HCC的诊断中，当PIVKA-Ⅱ的截断值设为36mAU/ml，AFP的截断值设为12ng/ml时，相较于AFP，PIVKA-Ⅱ的灵敏度更高(78.6%vs.60%)但特异度更低(66.3%vs.77.2%)。两种标志物对HCC均展现出了中等的诊断准确性，PIVKA-Ⅱ的准确性虽然略优于AFP，但差异没有统计学意义。
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