肿瘤顺铂耐药机制相关因素的研究进展
摘要:顺铂是用于肿瘤化疗常用药物，以顺铂为基础的联合化疗已经在多种疾病中表现出了极为重要的抗肿瘤活性，例如睾丸癌、卵巢癌、骨肉瘤、小细胞肺癌等，但是由于肿瘤细胞耐药性形成，顺铂的临床疗效受到了极大的影响。近年来随着顺铂耐药机制的深入研究，已发现DNA损伤修复系统以及相关转运蛋白等因素与顺铂耐药机制相关。本文综述了肿瘤顺铂耐药机制相关因素的研究进展，希望能为临床上预防或者逆转肿瘤的顺铂耐药提供线索。
关键词：顺铂； 肿瘤； 耐药机制； DNA损伤修复
自1967年美国密执安州立大学教授Rosellberg和Camp发现顺铂(cisplatin)具有抗肿瘤活性以来，包括顺铂及其衍生而来的卡铂以及奥沙利铂等铂类金属抗肿瘤药物的合成、应用和研究得到了迅速的发展，已成为癌症化疗不可或缺的药物。但顺铂在肿瘤化疗中的应用受到细胞获得的或固有的耐药性的影响。顺铂进入细胞中，由氯化物配合体所形成的水合物可以与细胞大分子的亲核性位点相作用，并在细胞的DNA中形成顺铂加合物，这被认为可激发细胞周期的停滞和凋亡过程。对顺铂作用机制的认识已经提高了我们对其耐药性的理解。减少的胞内蓄积导致了药物流出的增加，巯基分子例如GSH的过度流入及其钝化作用都导致了细胞对顺铂的耐药性。还有，DNA修复途径中顺铂加合物的过度清除也能导致对顺铂的耐药性。最后，控制细胞凋亡途径有关的信号传导通路调节蛋白的错误表达也能影响对药物的敏感度。
1.顺铂的作用机制
顺铂是一种细胞周期非特异性的细胞毒药物，含有类似烷化剂的双功能基团，其可以与细胞内亲核基团结合，并且无选择地分布在肿瘤组织中。顺铂的主要作用靶点是DNA。顺铂进入肿瘤细胞后水解为双氯双氨铂，然后与细胞DNA形成顺铂-DNA加合物，通过DNA—Pt—DNA结构形成DNA链内交联、链间交联或通过DNA—Pt一蛋白质形成DNA一蛋白交联，从而破坏DNA的正常结构，阻碍DNA的模板作用，进而抑制DNA的复制和转录，最终诱导细胞凋亡。[1]顺铂的作用机制主要是对DNA复制、RNA转录的抑制，阻碍细胞停滞于G2期，并使其凋亡，其作用具有时效和量效关系，不良反应也与剂量相关[2]。但是，DNA加合物诱发细胞凋亡的分子机制尚未完全阐明，任何影响顺铂加合物形成和调节细胞凋亡的因素都可以影响对顺铂的耐药性[3]。Fokkema等[4]指出顺铂的耐药性机制在于细胞的耐受性或是损伤修复的增加，而不是顺铂DNA加合物的减少。
2.顺铂的耐药机制
2.1 顺铂摄取相关转运蛋白
顺铂细胞摄取是顺铂发挥效用的前提，若是顺铂摄入障碍则意味着顺铂失去效用。铜离子转运蛋白是目前发现摄入顺铂的转运蛋白之一。哺乳动物细胞表达两种铜离子摄入转运蛋白，分别是铜离子转运蛋白1(CTR1)和铜离子转运蛋白2(CTR2) [5]。Ishida等[6]研究发现，在酵母细胞和鼠细胞系中，CTR1基因缺失会导致顺铂耐药以及顺铂在细胞中的积累变少。与此相反，在鼠成纤维细胞中，CTR2的敲降可增加细胞对顺铂的负荷和DNA损伤，增强顺铂的细胞毒性，但对顺铂的囊泡积累和外排没有影响。最近，Huang等[7]研究发现，在人上皮2008肿瘤细胞模型中，当CTR2 mRNA敲降约50％后，2008细胞对顺铂的敏感性提高了2．6～2．9倍；而当CTR2过表达时，2008细胞对顺铂的耐药性提高了2．5倍。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
