蛋氨酸限制与延缓衰老的联系
摘要：节食（dietary restriction，DR）在不影响其他营养摄入的情况下，可以通过不同的作用机制延缓衰老，然而，单纯减少热量摄入并不能延缓衰老。在节食中，由于不同的基因型和环境因素的影响，选择最佳的饮食方案往往过于复杂，最近的研究表明，在不影响总能量摄入的情况下，适度的蛋白质限制可以通过某些代谢途径和相关的生物学变化延缓衰老，本研究将通过探讨蛋氨酸限制（methionine restriction，MR）对心肌组织自噬相关基因表达的影响，预测蛋氨酸限制延缓衰老的可能分子机制，为蛋氨酸限制在人群抗衰老研究和应用中提供理论依据。
关键词：饮食限制； 蛋白质限制； 蛋氨酸限制； 延缓衰老
现今人口老龄化是世界性问题，我国是世界人口老龄化程度较高的国家之一，老年人口基数大，老龄化速度快，由此带来的相关疾病负担加重，因此，预防衰老、延缓寿命和探讨衰老机制成为妥善解决人口老龄化带来的社会问题的主要医学应对策略。节食在广泛的生物群体实验中，被认为是一种相对保守的延长寿命的方法[1] 。一般认为，节食通过减少食物摄入对寿命产生影响[2]，节食相关推测也已经在果蝇、酵母、线虫、大小鼠等实验模型中得到验证。因为不同试验模型和研究环境的不同，膳食成分也会有所差异，甚至会产生完全相反的结果或是缩短寿命[3]。对人体而言，节食甚至会副作用或导致营养不良发生，所以并不能有效延长寿命和减少患病风险。相关研究表明，在不影响每日能量摄入的情况下，通过减少蛋白质或是必需氨基酸（如蛋氨酸和色氨酸）的水平，可以避免营养不良的不利影响，同时延长人体寿命[4]，同时发现MR饮食与植物性食物和少肉饮食有很大的相同之处[5,6]。但目前国内缺少关于蛋氨酸限制与人体寿命关系的研究，所以本研究将探讨蛋氨酸限制对心肌组织自噬相关基因的表达的影响，探讨蛋氨酸限制与心肌组织的联系，为抗衰老机制提供相关理论依据。
1 蛋氨酸限制对年龄相关健康的好处
衰老通常伴随着器官和组织功能紊乱，使人更容易患慢性疾病。因此，运用DR和PR营养干预或许也有利于阻止年龄相关的疾病，延年益寿。同样，还有很多关于MR对健康和长寿益处的报道[7]。例如，观察发现，蛋氨酸饮食从0.86%下降到0.12%时，转基因小鼠前列腺上皮内肿瘤病变率出现显著下降[7,8]。另外，喂养10周大的ob/ob老鼠0.12%（MR）或0.86%（控制）蛋氨酸饮食14周，通过分析，发现一个现象，即喂养0.12%蛋氨酸饮食的老鼠在患有严重的皮脂腺病下，以及甘油三酸脂含量、血清丙氨酸转氨酶含量、天冬氨酸转氨酶含量、血浆胰岛素水平大量下降的情况下存活了下来[9]。分析还证明，老鼠中的MR会诱发心血管激素的分泌，如脂联素和FGF21，保护老鼠免患高同型半胱氨酸血症[10]。减少氧化应激损伤对于衰老过程中的健康也至关重要。就这一点而言，有些研究在调查MR饮食如何影响活性氧的生产。喂养维斯塔大鼠等热量40%MR饮食7周，然后分析氧化应激参数。这种饮食不但降低对线粒体DNA、蛋白质和脂类的损害，而且还降低心脏线粒体活性氧的生产，特别是还原酶中心脏线粒体活性氧的产生。分析还表明，喂养40%MR饮食的动物的心脏、肝脏、大脑和肾脏中，线粒体活性氧的产生和后续对线粒体DNA和蛋白质的损害有所下降[11-13]。另外，喂养80%MR饮食的动物的血液和肾脏中，谷胱甘肽水平和过氧化物酶活性有所增加[14]。还有，喂养80%MR饮食6个月的动物的氧化应激的生物指标（包括8-羟基脱氧鸟苷、8-异前列腺素和红细胞蛋白结合的谷胱甘肽）维持在低水平。总之，较低的活性氧水平或许能够维持MR饮食的啮齿类动物模型的健康寿命。
2 蛋氨酸潜在的表观遗传机制
蛋氨酸及其衍生物除了在蛋白质合成中扮演重要角色外，在新陈代谢的各个方面也发挥着重要作用。例如，蛋氨酸的衍生物可以直接影响细胞的甲基化能力（S-腺苷蛋氨酸（SAM）和S-腺苷同型半胱氨酸（SAH））、氧化还原状态（半胱氨酸和谷胱甘肽），和脂类代谢（胆碱）。S-腺苷蛋氨酸改变细胞水平（酶的转甲基作用的唯一基质），包括DNA甲基转移酶，和这些酶的抑制物S-腺苷同型半胱氨酸改变细胞水平，严格控制DNA甲基化。现在，有相关实验表明，蛋氨酸摄入水平不足和过度都会导致基因组不稳定，或者带来基因相应变化。基因组不稳定会导致癌症等疾病，而基因表现的变化则会影响新陈代谢[15,16]。即使基因组的不稳定性可以成为MR影响这些改变的潜在机制，但仍然无法确定DNA甲基化中的变化是否能够带来MR引起的表型。
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