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毕业论文课题相关文献综述
文献综述
1.课题研究背景
20世纪50年代，随着输液技术在医院的普及，另人心痛的事情也接连发生。20世纪50至60年代污染的输液接连使接受医治的病人感染上败血症，1971年3月份，由于欧文氏菌（Erwinmzspp）和阴沟肠（Enterobactercloacae）的肆掠，美国七个州8家医院在一个月内发生了405例败血症病例[1]。为了保障消费者的根本利益，提高药品质量和国际竞争力，美国在1962年发布了全球首个药品生产质量管理规范（GMP），此后美国食品药品监督管理局（FDA）成立了特别工作组加强对输液厂及小容量注射剂成产厂的调查，其中主要针对水系统、厂房及空调净化系统及产品的最终灭菌。最终结果表明，真正导致细菌污染的原因并不在于企业的违规操作，而在于无菌检查、系统设计、生产过程自身存在缺陷[2,3]。随着美国的重视，众多国家也开始修订自己的GMP对本国药品生产和质量管理进行监管。1988年我国公布了《药品生产质量管理规范》，在2010年对规范进行了修订[4,5]。
2.除菌过滤器
在医药领域飞速发展的今天，除菌过滤技术已经得到了较为广泛的应用。除菌过滤器是无菌制剂生产过程中最为关键的组件之一，是药品无菌的重要保障。
过滤除菌是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法，常用于气体、热不稳定的药品溶液或原料的除菌[6]。例如在冻干粉针剂生产过程中，气体除菌过滤器的过滤质量十分重要，冻干机械设备的空气过滤系统应对进入箱体的空气进行除菌过滤。在注射用药液生产中，如果药液过滤器出现问题，药液中有微粒存在，则会使受药者引起血管肉芽肿或肺动脉瓣闭锁不全等疾病[1,7]。
在医药工业中最常用的过滤器形式有平板过滤器和筒式过滤器。平板过滤器安装、拆卸方便，制作简单，过滤性能也不错，但是其在使用过程中由于过滤材料的表面主要用于阻留作用，因此容易受到大微粒及凝胶物质的堵塞，需要经常更换[8]。筒式过滤器的优点是增加了过滤面积，过滤材料是过滤器中的重要组成部分，过滤器的过滤性能由材料决定[9]。常用的过滤材料分别是混合纤维素酯，聚偏二氟乙烯（PVDF），聚丙烯（PP），聚砜，尼龙及聚四氟乙烯（PTFE）[10,11]。通常过滤器分为液体过滤器及气体过滤器，气体过滤器中过滤材料一般选取疏水性过滤材料。对于疏水性过滤材料而言，表面张力大的液体不容易通过，做完整性测试时一般需要用异丙醇浸润，这种材料主要是聚四氟乙烯[12]。亲水性过滤材料容易被表面张力大的液体通过，主要是聚砜、尼龙。
各种材质的过滤材料会改变过滤器的过滤效果，并且也会影响过滤器的析出物质量，相关物理性能，还有被过滤的气体、液体内的反应，对于除菌过滤器而言材质和孔径是最有说服力的评价参数。
过滤器的过滤性能的好坏是至关重要的，这不仅关乎制药企业的生产质量，同时也关乎了使用者的人身安全[4,13]。评价过滤器的过滤性能的测试方法有很多种，其中最传统同时最有效的方法便是模拟过滤环境对过滤器进行测试，对于气体纯化过滤器来说，可以在过滤器前侧送入一定数量和浓度的试验用粉尘，通过颗粒计数器测量透过过滤材料的尘粒数量来判断过滤器的纯化能力[14]。对于除菌过滤器来说，通过用比如平均直径为0.3um的缺陷假单胞菌这类标准菌进行细菌挑战性实验来判断过滤器的除菌能力[15,16]。但是由于挑战性实验属于破坏性实验，对过滤器会遭成一定程度的损坏以至不能再次使用。
为了判断过滤器的过滤性能是否达到要求并保证过滤器下次的正常使用，完整性测试应运而生[17]。完整性测试对平板过滤器及筒式过滤器均可以进行测试，通过将过滤器安装进壳体后进行一系列相关测试，判断其过滤材料的过滤精度以及过滤器的过滤效果。完整性测试方法分为保压测试、泡点测试、扩散流测试及水侵入测试[18,19]。由于测试方式原因，水侵入测试与其他测试不同在于其只适用于疏水性膜，其他测试既适用于亲水膜也适用于疏水膜。
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