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还原敏感性混合胶束，用于选择性地将细胞内药物递送至肿瘤细胞并逆转多药耐药性
关键词:还原响应递送，透明质酸，混合胶束，多药抗药性，TPGS，肿瘤靶向能力。
摘要：刺激响应性纳米载体已经证明了它们在优化化疗和抗癌效果方面的潜力。在这项研究中，通过结合还原敏感性透明质酸 - 聚（丙交酯）（HA-ss-PLA）（透明质酸-PLA）轭合物和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）制备混合胶束体系（THSP），目的是实现选择性细胞内快速释放，主动靶向能力和多药耐药逆转的多种功能。该混合胶束具有理想的粒径为124.32nm，高包封率为87.97％。重要的是，THSP混合胶束在体循环中表现出良好的稳定性并且在细胞内还原环境中快速释放PTX（紫杉醇）。体外细胞摄取研究和细胞毒性测定表明，混合胶束有效地增加了A549细胞和紫杉醇抗性A549 / Taxol细胞中的药物积累，并抑制了肿瘤细胞的生长。此外，氧化还原反应的THSP胶束优先积聚到肿瘤部位并改善体内抗癌药物活性，TIR为69.08％。结果表明，氧化还原敏感性混合胶束THSP为未来治疗MDR(多药耐药性)肿瘤提供了有效的抗癌药物递送和增强治疗的潜在载体。
1.介绍
近年来，自组装聚合物胶束作为一种基于纳米载体的高效疏水性抗癌药物递送系统引起了人们的兴趣(Liu et al.,2017;Sakai-Kato et al.,2015;Cho et al.,2015)。这些纳米级的胶束具有许多独特的优势，如增强不溶性药物分子的水溶性和生物相容性，延长药物在循环中的滞留时间，通过增强渗透性和滞留效应(EPR)改善肿瘤组织中药物的选择性积累。(Luong et al.,2016;Zhang et al.,2016a,b;Kesharwani et al.,2014;Yin et al.,2016)。虽然这些特异性在临床治疗中是可取的，但传统胶束也存在一些影响其应用的缺陷(Liu et al.,2017;Li et al.,2015)。例如，包裹在传统胶束中的药物可能表现出持续释放行为，基于聚合物载体在数天至数周的时间内逐渐降解，导致药物疗效下降，甚至产生多药耐药性(MDR) (Li et al.,2012;Ikada and Tsuji,2000;Shuai et al.,2004)。根据最近的报道，对于癌症治疗来说，一旦载体到达肿瘤靶点，更希望能够快速、充分的释放药物，从而获得更好的治疗效果(Yu et al.,2016;Shim and Kwon,2012;Cheng et al.,2011)。
刺激响应性胶束已被广泛研究并被视为理想的靶向递送载体，以改善细胞外稳定性并实现响应于细胞内和细胞外刺激的快速触发的药物释放，例如PH，温度，光照和氧化还原电位或氧化应激。(Lin et al.,2017;Guo et al.,2014;Yang et al.,2013;Chang et al.,2013;Zhang et al.,2016a,b)。在这些参数中，还原响应性胶束由含有还原敏感性化学键的结构组成，例如二硫键和二硒键。(Thambi et al.,2012;Ma et al.,2010)。二硫键在细胞外环境中高度稳定，但在还原条件下，如肿瘤细胞中，由于细胞内GSH（谷胱甘肽）浓度较高，会迅速降解(Liu et al.,2017)。有报道称细胞溶胶中的GSH比正常体液中的GSH高100-1000倍，肿瘤细胞中的GSH水平至少是正常细胞的4倍(Yin et al.,2015; Koo et al.,2012;Yang et al.,2015a,b)。因此，含二硫化物的胶束在体循环中可以保持稳定性和完整性;但是它一旦被肿瘤细胞吞入细胞内，在GSH显著存在的情况下，还原敏感性胶束会迅速解体并释放药物，具有靶向抗癌作用(Liu et al.,2017;Yang et al.,2017)。
多年来，多药耐药性(MDR)一直是化疗领域的一大挑战(Holohan et al.,2013; Assanhou et al.,2015; Shi et al.,2015a,b)。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）, 是一种众所周知的P-gp抑制剂，据报道它可以逆转肿瘤细胞中的MDR并增强细胞内药物积累(Varma and Panchagnula,2005;NEUZIL,2001; Neuzil et al.,2001;Khan et al.,2017;Shi et al.,2015a,b;Yin et al.,2017)。此外，TPGS还被用作药物传递系统的增溶剂和吸收促进剂(Bernabeu and Chiappetta,2013;Yang et al.,2018)。TPGS是一种两亲性分子，在水溶液中可以自组装形成两亲性胶束(Sun et al.,2017)。然而，由于其相对较高的临界胶束浓度值（0.2 mg / mL），TPGS胶束不够稳定且易于在体循环中解离(Guo et al.,2013)。随后，已经制备了部分基于TPGS的混合胶束或纳米载体，不仅通过TPGS抑制P-gp和调节外排泵活性来改善抗癌成分的细胞内积累，而且还通过加入额外的聚合物抵抗体内TPGS的弱稳定性来增强载体的稳定性。(Zhang et al.,2012;Wang et al.015a,b;Bernabeu et al.,2016)。
在本研究中，我们设计了一种由透明质酸-PLA(HA-ss-PLA)偶联物和TPGS组成的新型还原敏感性混合胶束体系(THSP)，用于紫杉醇（PTX）的靶向递送，这是一种疏水性抗癌药物模型。利用这种构型，HA（透明质酸）作为高分子胶束的亲水性片段，增强其生物相容性、生物降解性、非免疫原性和主动靶向能力(Yang et al.,2015a,b)。采用PLA(PLA)作为聚合物疏水性嵌段，补充其生物降解性，降低毒性。TPGS的目的是增强胶束的肿瘤靶向能力。为了进行比较，本研究还制备了结构类似于HA-ss-PLA但键合中缺乏二硫键的不敏感HA-PLA聚合物。如图1所示，混合胶束通过被动靶向作用，优先聚集在肿瘤组织中，通过CD44介导的内吞作用进入肿瘤细胞。一旦进入细胞内，胶束的二硫键会在细胞内GSH水平高的情况下迅速断裂，充分释放PTX和TPGS。游离TPGS会干扰线粒体功能，从而抑制细胞内ATP的产生，进而阻断P-gp外排泵的能量供应，使P-gp介导的药物外排最小化，从而有效地逆转多药耐药性。
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