前言
自萎锈灵在1966年进行商品化以来，琥珀酸脱氢酶抑制剂已经开发了近50年，是第一批含有酰胺的商品化杀菌剂。琥珀酸脱氢酶抑制剂已历经3代。目前，已经有23种该类杀菌剂已经商品化，并且杀真菌抗菌剂行动委员会进行了分类，2016 年，琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂的全球销售额为16.91亿美元，占564.52亿美元全球农药市场的3.0%，占152.68亿美元杀菌剂(包括非作物用杀菌剂)市场的11.1%。2011-2016 年其复合增长率最高(23.8%)，超过了甲氧基丙烯酸酯类及三唑类等老牌杀菌剂。
研究现状
SDHIs可以大致分成几类：苯基-苯甲酰胺类(phenyl-benzamides)、吡啶-乙基-苯甲酰胺类(pyridnyl-ethyl-benzamides)、呋喃-酰胺类(furan-carbozamides)、氧硫杂环己二烯-酰胺类(oxathiin-carboxamides)、噻唑-酰胺类(thiazole-carboxamides)、吡唑-酰胺类(pyrazole-carboxamides)、吡啶-酰胺类(pyridine-carboxamides)。
Du等采用TopomerCoMFA方法对52个训练集和10个测试集的琥珀酸脱氢酶抑制剂进行了3D-QSAR研究，得到可靠模型。运用Topomer Search技术对ZINC2015数据库中进行了虚拟筛选，得到了10个具有较高预测活性的苗头化合物。其中2-氯N-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)烟酰胺(化合物S09) 具有最高的抑菌活性。Zhao等利用抑制剂丙二酸降低琥珀酸脱氢酶的活性。抑制剂对酶的抑制作用包括可逆性抑制作用和不可逆性抑制作用：可逆性抑制作用是抑制剂与酶非共价结合，可以通过透析、超滤等物理方法除去抑制剂而恢复酶活性的现象；竞争性抑制作用是可逆性抑制作用的一种，即抑制剂在化学结构上与底物相似，两者竞相争夺同一酶的活性中心，使底物分子无法与酶的活性中心结合，从而抑制酶的活性。
Sun等利用活性亚结构拼接原理，将硫色满酮与1,3,4-噁二唑杂环拼合，设计合成了12 个2-(1,3,4-噁二唑)硫色满酮衍生物。目标化合物均经核磁共振氢谱(HNMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证。初步的抗真菌活性实验表明，目标化合物对4种动物病原真菌和4种植物病原真菌表现出一定程度的抑制作用。Wang等通过活性亚结构拼接，以硫脲和乙酰丙酮为起始原料合成4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇，随后经酯化、肼化、环化和缩合反应，设计并采用微波辅助合成了10个新型N-芳基-2-(5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫)乙酰胺类化合物，其结构通过核磁共振氢谱和碳谱、红外光谱、质谱及元素分析确认。初步生物活性测试结果表明，大部分目标化合物对植物病原真菌具有一定的抑制活性。Shen等采用菌丝生长速率法、孢子萌发法和幼苗法比较了吡唑萘菌胺和氟吡菌酰胺对23种病原菌的毒力。结果表明吡唑萘菌胺对黄瓜褐斑病菌、黄瓜炭疽病菌等菌丝生长均有较高的抑制活性， 吡唑紫菌胺对花生白绢病菌、棉花立枯病菌等的抑制活性均高于氟吡菌酰胺，而氟吡菌酰胺却对黄瓜褐斑病菌、番茄早疫病等具有较高的抑制活性。 氟吡菌酰胺仅对花生冠腐病菌、番茄灰霉病菌的孢子有较高的活性，且它与吡唑萘菌胺活性相当。吡唑紫菌胺和氟吡菌酰胺对黄瓜白粉病菌均有较高的毒力。因此，吡唑紫菌胺比氟吡菌酰胺更加广谱，且抑菌活性相当或更高。Li等建立了琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)抑制剂类抗癫痫神经系统药物筛选模型，并运用此模型对中药天麻有效成分及其类似物进行体外活性筛选和构效关系分析。制备琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)酶系液，并以紫外分光光度法评价SSADH活力与吸光度相关性；优化酶催化反应温度、反应时间、底物NAD 浓度等因素对SSADH活性的影响，建立SSADH酶系活性筛选方法;采用文献已有报道的对羟基苯甲醛(HBA)为阳性对照验证此方法可靠性，同时对HBA结构类似物测定结果及作用机制进行分析。成功构建SSADH酶抑制剂活性筛选方法，HBA测定结果与前期文献报道抗癫痫作用一致。Guo等以琥珀酸脱氢酶（SDH）为目标，经合理设计、合成和表征了一系列新型噻唑羧酰胺。一些衍生物显示出对谷物纹枯病菌和核盘菌的体外杀菌活性提高。Yao等通过向化合物1引入支架跳跃和生物立体异构体，发现了一些结构新颖的吡唑-呋喃甲酰胺和吡唑-吡咯甲酰胺衍生物，这是一种基于药效基团虚拟药物获得的非常有效的铅筛选。作为对三名破坏性真菌，包括评价的结果菌核病，水稻纹枯病和稻瘟病，其中大部分显示强有力的杀菌活性。
评述
SDHI类杀菌剂已突破了“仅对担子菌”有效的束缚，防治谱不断扩大，子囊菌和半知菌也已成为其防治对象。相信随着研究的深入，将不断有新型、广谱的SDHI类杀菌剂问世，形成该类产品强大的竞争团队，从而与甲氧基丙烯酸酯类和三唑类杀菌剂角逐市场地位。
参考文献
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