烯胺类化合物参与的脱水偶联反应研究文献综述

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文 献 综 述

烯胺（英文名：Enamine）一般是由含有α-氢的烷基醛或酮与胺类化合物脱水缩合形成的一类不饱和化合物，通式为R₂C=CR-NR₂。该结构广泛存在于药物分子及天然产物中。烯胺类化合物在一定条件下大多可以发生如下图（Figure1-1）所示的互变异构。烯胺的C-2位具有一定的亲核性，可以和一系列亲电试剂发生反应；而C-1位具有一定的亲电性，可以接受亲核试剂的进攻。基于这一基本特性，看似结构简单的烯胺类化合物却在有机化学中展现出了极佳的实用性和广阔的应用前景。

Figure1-1烯胺－亚胺的互变异构

Figure1-2常见的几类较稳定烯胺化合物

按照结构的不同，较为稳定的烯胺类化合物主要可以分为以下几类：带有吸电子取代基的烯胺化合物（Figure1-2，1）、共轭多烯胺（Figure1-2，2）和特殊环状烯胺化合物（Figure1-2，3，例如吡咯，苯胺，吲哚等）。接来下我们将依次对烯胺类化合物的常见合成方法及其近年来在有机合成领域中的代表性应用进行介绍。

1烯胺类化合物的常见合成方法

烯胺类化合物的合成拥有较为久远的历史。早在1921年，Meyer等人通过胆碱的热解反应成功得到了N,N-二甲基乙烯胺^[1]（Scheme1-1）。但该反应原料较为特殊，并不适用于一般烯胺类化合物的制备。1936年，Mannican等人提出了在脱水剂（如，无水碳酸钾）存在下，将醛或者酮直接与二级胺反应生成烯胺的新方法^[2]。随后，该方法又得到一些后续改进^[3]。在该类方法中，如果使用酮类原料，一般可以直接经过脱水缩合得到烯胺产物（Scheme1-2,a）；若使用醛类化合物会先生成二胺基中间体，再脱去一份子胺，最终得到烯胺产物^[4]（Scheme 1-1,b）。



Scheme 1-1

Scheme 1-2

在早期烯胺的合成研究中，往往需要用到强酸、强碱和高温等苛刻的反应条件^[5]。这在一定程度上阻碍了烯胺化学的快速发展。基于以上一些不足，化学家们对烯胺类化合物的合成方法进行了很多探索和改进。近年来关于烯胺类化合物的合成方法逐步得到完善和进一步发展^[6]。

1.1通过胺与醛或酮的缩合反应制备烯胺

虽然通过胺与醛或酮的缩合反应来制备烯胺的方法经过了多年的发展，但还是不断涌现出一些新颖简便的方法^[7]。例如，2006年，Perry I B等人以带有（α-H）的醛类化合物和仲胺为原料，以氯仿为溶剂^[8-10]，在4A分子筛作用下，成功实现了烯胺类化合物的高效合成^[8]。该反应条件温和、反应速度快,为以醛类化合物为原料合成烯胺提供了一种便捷的途径。不过所生成的烯胺类化合物本身的稳定性较差，往往需要制备后直接用于后续反应。

1.2 通过加成反应制备烯胺

胺类化合物可以和炔酮类化合物发生共轭加成反应^[11]，直接实现烯胺类化合物的构建。例如，2010年，杨静宇博士对该类反应进行了细致的研究并发现催化量的氯化铁可以促进低反应活性的底物发生反应。不过在大多数情况下，即使不添加外加催化剂，共轭加成也都可以顺利发生。由于分子内氢键的影响，反应主要得到顺式产物^[12-14]。

羰基C-X位也可以直接对腈基进行亲核加成来构建烯胺类化合物。例如，2007年，shin等人以腈类化合物和丙二酸单乙酯钾盐为原料，在二异丙基乙基胺和氯化锌作用下实现了烯胺类化合物的合成^[15]。该反应通过关键的碳-锌中间体对腈基的加成反应最终完成伯胺型烯胺的构建^[16]。

1.3 通过过渡金属催化的偶联反应制备烯胺

2010年，清华大学的席婵娟等人以卤代烯烃和二级胺为原料，经铜催化的偶联反应成功实现了烯胺化合物的制备^[17-18]。该反应具有良好的底物普适性，对于卤代烷基烯烃和卤代芳香烯烃都有很好的兼容性。但是对于含有P-H而容易发生E2消除的卤代烯烃并不适用。

2013年，华南理工大学的江焕峰等人以芳胺和ａ,ｂ－不饱和端烯为原料，以氧气为氧化剂，在二价钯催化下，通过碳氮氧化偶联反应实现了烯胺类化合物的高效构建。反应之初，发生二价钯与烯烃的配位；随后芳胺对钯活化的烯烃进行亲核进攻^[19]，得到碳钯中间体；接下来发生P-H消除得到目标产物并释放出零价钯物种；最后零价钯在氧气氧化下重新生成二价钯，完成催化循环。该反应具有良好的底物普适性，对于酯类、酰胺类和羰基类α-H不饱和端烯都有很好的适用性。

2过渡金属催化下烯胺类化合物参与的反应

2017年，王倩等人发现了一种前所未有的催化不对称脱对称aza-Wacker反应。^[22]在新开发的Pd（CPA）₂（MeCN）₂催化剂（CPA代表手性磷酸）、pyrox配体和分子氧的催化量下，适当官能化的前手性3,3-二取代环己-1的环化反应。4-二烯类化合物具有良好的对映体选择性，产率较高。磷酸与pyrox配体的协同作用保证了转化的有效性。这一反应是专门为石蒜科和石蒜属生物碱量身定制的。

a）钯催化对映选择性氧化多米诺环化反应

b) Pd（II）催化脱对称aza-Wacker反应及其合成应用

此外，还有钴催化CO₂烯丙基C（sp3）－H羧化反应^[23]；Ba/Pd催化体系能实现脱水交叉偶联和优良的E-选择Wittig反应^[24]；茂钛催化的分子内烯反应：烯和二烯的环异构化^[25]等。

3总结

综上所述，烯胺类化合物合成简便、合成方法多样，是一类结构简单、实用性强的化合物。它们被广泛应用于有机合成领域。烯胺化合物的选择性官能团化得到了大量的研究。以烯胺类化合物为原料可以方便的构建多种多样的含氮杂环结构。双烯胺类化合物作为富电子双烯体也被广泛应用于Diels-Alder反应。此外，烯胺催化作为一种有机小分子催化模式也得到了迅猛的发展。

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