Pd催化的1,2,4-噻二唑邻位酯基化反应
方法研究
摘要：1,2,4-噻二唑类化合物，由于其独特的生物活性，引起了研究者的广泛关注，有机学者们合成了许多1,2,4-噻二唑类衍生物，但是，目前抗生素头孢唑兰是唯一的商品化药物。本文致力于实现1,2,4-噻二唑邻位酯基化反应。课题组查阅文献发现C-H键活化反应可分为导向和非导向两类。具有活性C-H键的化合物反应可以发生在特定的位置，而不具有活性C-H键的化合物，在实际应用中关于选择性的问题会受到一定限制。但引入导向基团有利于提高选择性。本文选用过渡金属Pd作为催化剂，以1,2,4-噻二唑为导向，采用C-H键活化的方式，实现1,2,4-噻二唑邻位酯基化。
关键词：碳氢键活化； 1,2,4-噻二唑； 钯催化；酯基化
一、文献综述
1,2,4-噻二唑是一类重要的杂环化合物，独特的生物和生理活性使其在药物化学领域有着非常广泛的应用。近年来，该类化合物在药物化学中的许多重要应用引起了人们的广泛关注。 虽然抗生素头孢唑兰是唯一的商品化的药物，但是具有生物活性的相关化合物远不止这一种。为了改善这些有趣的先导化合物的药理活性，研究者们合成出了许多1,2,4-噻二唑衍生物。而酯类在化学和制药行业中非常重要，并且已被广泛用于有价值的化合物如聚合物，香料，脂肪酸等的生产。因此，可以尝试运用酯基化反应来获得1,2,4-噻二唑衍生物。
制备酯有两种传统的方法。一种是活性酸衍生物（酰氯和酸酐）与醇的反应，另一种是芳基卤与一氧化碳的过渡金属催化交叉偶联反应。然而，上述方法需要多步反应，并且要在高压下处理有害气体。因此，利用简单而有效的方法来获取酯值得人们探索。近几年，简单C-H键的直接烷氧基羰基化，涉及C-H键活化和官能化的方法，由于其原子经济性以及步骤简化的特点，在酯基团的构建中受到广泛关注，并与传统策略相结合。
2008年，有学者报道了钯催化的芳族C-H的氧化乙氧羰基化与偶氮二羧酸二乙酯结合。2009年，实现了铑催化下，CO和醇直接氧化羰基化芳香碳氢键。同年，Kakiuchi及其同事用钌催化了C-H键与氨基甲酰氯的直接烷氧羰基化。2011年，有学者还通过氧氮丙啶的C-C键裂解实现了芳香族C-H键的乙氧羰基。最近，通过Pd催化的C-H激活和C-C键裂解合成芳基酮，实现了芳香C-H键与alpha;-二酮的高效碳酰化反应。然而，在2-苯基吡啶与草酸二甲酯或草酸二乙酯的反应中几乎没有得到所需的烷氧基羰基化产物。最近，Tan和他的同事用乙醛酸盐重新合成了一种钯催化的N-酰苯胺的直接烷氧基羰基化产物，用于合成邻氨基苯甲酸酯。受Tan等人的启发，设想alpha;-酮酯可用作钯催化的芳香碳氢键烷氧基羰基化反应中的烷氧羰基化试剂，2-苯基吡啶与苯甲酰甲酸乙酯顺利地反应并以良好的产率生成相应的（2-烷氧基 - 羰基）-2-苯基吡啶。目前也已经开发了一种新的钯催化邻碘苯胺的氧化双羰基化合成靛红酸酐的方法。该反应使用容易得到的邻碘苯胺作为起始原料并在温和条件下进行。为了延伸，钯催化的邻氨基苯甲酸的氧化羰基化被开发用于以高到优的收率合成取代的靛红酸酐。2016年开发了一种有效的钯催化丙烯酰胺与未活化烷基卤化物的烷基化反应。该方法以其广泛的底物范围和优异的官能团耐受性而突出。除了烷基卤化物之外，氟代烷基卤化物和苄基溴化物也很好地参与了这种转化。 详细的机制调查表明，一个激进的途径可能涉及环化过程。
本实验研究了Pd催化1,2,4噻二唑邻位酯基化反应的方法。钯催化剂是一种以金属钯为主要活性组分，使用钯黑或钯的盐类将钯载于氧化铝、沸石等载体上，以钠、镉、铅等盐为助催化剂，制成的各种催化剂，是化学和化工反应过程经常采用的一种催化剂，具有催化活性高，选择性强，催化剂制作方便，使用量少，可以通过制造方法的变化和改进，与其他金属或助催化剂活性组分复配，优化性能。应用领域广，能够反复再生和活化使用，寿命长，废催化剂的金属钯可以回收再利用等优越性。许多钯催化剂品种都已成为专利产品应用于各行各业，具有新的结构及催化功能的钯催化剂仍在不断涌现，使许多难以实现的反应过程成为可能，使许多工业生产过程得到改善，是工艺过程简化、经济效益提高，因此钯催化剂的发展前景远大喜人。一种新的钯催化的2-芳基吡啶，2-芳基喹啉，苯并的直接烷氧羰基化反应。喹啉、2-苯基嘧啶、N-吡啶-丁吡咯和N-嘧啶吲哚 研究了alpha;-酮酯的C-H键活化和选择性C-C裂解反应。该方法具有功能基团容限广的优点，选择性高，底物范围广，产率高。
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