开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致患者死亡的主要癌症，其发病率正逐年上升。据世界卫生组织（WHO）估计，每年约有120万人被诊断患有乳腺癌，而死于这种疾病的女性每年超过50万。
研究发现，约有70%以上的乳腺癌是雌激素依赖的，即内源性和外源性的雌激素均能刺激此类乳腺癌细胞的增殖。雌激素是调节正常人体新陈代谢和生理功能的重要激素之一，在生殖系统、心血管系统、神经系统和骨骼组织中有着广泛的生理作用；雌激素主要通过与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，激活ER从而发挥其生理作用；在正常乳腺上皮细胞中，ER表达相对较低，而在雌激素依赖的乳腺癌细胞中，ER大量表达，并且在雌激素的作用下，刺激乳腺癌细胞的恶性增殖，因此减少雌激素的生成和拮抗雌激素与ER的结合是内分泌预防和治疗乳腺癌的重要手段之一。
选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SREMs）是一类能与ER竞争性结合的小分子化合物，而且能够根据作用组织和激素环境的不同发挥拮抗或者激动作用，SREMs在骨骼组织、心血管系统、神经系统中往往表现为激动剂，而在乳腺和子宫组织中表现为拮抗剂。第一代SERMs代表药物为Tamoxifen，第二代为Raloxifene [1,2]。Tamoxifen是第一种由美国FDA批准的抗乳腺癌药物，目前广泛应用于乳腺癌的一线治疗和预防绝经前女性的乳腺癌发生，但是长期服用Tamoxifen容易诱发乳腺癌的耐药抵抗和子宫内膜癌的发生；Raloxifene于1997年由美国FDA批准上市，但是由于其抗乳腺癌活性相对不足，主要用于绝经后女性乳腺癌和骨质疏松的预防。相信随着对雌激素-雌激素受体信号通路以及下游转导机制的深入研究，新型的SERMs不断脱颖而出，对于SERMs及其功能的定义和研究会愈加完善。
血管生成(angiogenesis) 在乳腺癌的发生发展中起着极其重要的作用，Folkman早先发现无新生血管的肿瘤组织只能长到2～3 mm 直径以内；此外，血管生成对肿瘤的侵袭和转移也至关重要。血管生成相关因子作为提示乳腺癌的预后因素和针对其研制特异性抗血管生成剂来治疗乳腺癌日益成为近年来乳腺癌研究的热点。
VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）是肿瘤血管生成的关键性促血管生成因子，属于生长因子家族。VEGF能与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的VEGFR结合，使VEGFR构象改变并发生二聚化，激活受体酪氨酸蛋白激酶，启动信号传导通路。其中丝裂源活化蛋白激酶（MAPK）通路，Ras/Raf/MEK/ERK，是导致血管生成的一条重要亚通路。以VEGF和VEGFR信号通路为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）已成为肿瘤治疗的有效途径。近年来，VEGF/VEGFR的研究已取得了很大的进展，很多有潜力的活性化合物已被证实。
在经典的ER作用模式中，配体与ER结合并形成二聚体，在细胞核内与靶基因上雌激素反应元件（ERE）结合，募集共激活因子或共抑制因子；或通过转录因子AP-1等间接结合到靶基因上；启动靶基因转录，在组织中呈现出ER激动或拮抗 的作用[14]。近年来的研究证实，除核受体经典作用模式外，配体还能与细胞膜上的ER或G蛋白偶联雌激素受体（GPER/GPR30）结合，通过激活丝裂源活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、cAMP第二信使等的信号传导机制来发挥快速的非基因组效应，进而促进细胞增殖和肿瘤的发生发展。2011年初，Katzenellenbogen课题组报道了最新的实验研究成果，发现MAPK信号通路中的下游细胞外信号激酶ERK2不仅具有信号转导功能，还能直接参与ER对靶基因的转录调控；E2刺激MCF-7乳腺癌肿瘤细胞的增殖需要ERK1/2使ER磷酸化，并共同结合在靶基因上，启动靶基因的转录；当敲除ERK时，E2的作用则完全被阻断[3]。说明ER与VEGFR通路间存在着cross-talk。这种ER与VEGFR通路间的cross-talk可能是导致tamoxifen等SERMs抗乳腺癌耐药和诱导产生子宫内膜癌的重要原因。
因此，通过同时靶向ER和VEGFR-2产生双重抑制作用，理论上能取得更好的乳腺癌治疗效果。目前，Tamoxifen和VEGFR-2抑制剂Brivanib的联合用药已用于乳腺癌的治疗，相比于单独使用Tamoxifen，联合用药可以达到更好的治疗效果，并且能有效降低对子宫内膜的激动作用和药物抵抗的发生率[4]。
通过对VEGFR抑制剂的结构特征和构效关系进行研究，我们发现这类化合物分子结构多样，研究较多的主要有，喹啉和喹唑啉类、哒嗪类、苯并咪唑类、吲唑类和2-吲哚酮类等，分子中一般含有一个疏水的刚性母核，某些母核与SERMs的母核有相似之处，母核上的N、NH或-CO-等能与VEGFR结合腔中的重要氨基酸残基Cys917和Glu915形成关键的氢键结合作用，是受体识别并与配体结合的重要因素，此外母核上引出的侧链一般也会与受体间形成氢键或疏水键作用来稳定配体与受体的结合。我们发现：在众多的VEGFRIs中，2-吲哚酮类VEGFR激酶抑制剂的结构与SERMs有相似之处，含有芳香环母核和碱性侧链，尤其侧链末端与SERMs常见的胺乙氧基结构非常接近，相当于生物电子等排体。这类结构的代表药物有2006年FDA批准上市的舒尼替尼（Sunitinib）。
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