开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
良性前列腺增生症（Benign Prostate Hyperplasia, BPH）是中老年男性常见的一种慢性疾病，流行病学研究结果表明，前列腺增生发病率随年龄的增长而增加，40岁之前通常不易发生，至50岁时发病率约50%，此后每十年平均发病率增长10%，至80岁时高达80%[1]。BPH的确切病因及发病机制至今仍未完全阐明，目前较为公认的是雄激素的影响。雄激素包括睾酮（Testosterone, T）和二氢睾酮（Dihydrotestosterone, DHT）。T可在前列腺基质或基底细胞中可被5alpha;-还原酶还原代谢为活性更高的DHT。5alpha;-还原酶是定位于雄激素靶细胞核膜上的膜蛋白，依赖NADPH作为供氢体，催化一系列甾体底物如睾酮、17alpha;-羟基黄体酮、雄烯二酮等的还原反应。5alpha;-还原酶具有两种亚型，为I型和II型同工酶，二者在人体内的分布不同，功效各异。I型5alpha;-还原酶（5alpha;R-I）由259个氨基酸组成，分子量为29462 Da，其最适pH值为6.0~8.5，主要存在于皮脂腺和肝脏中；II型5alpha;-还原酶（5alpha;R-II）由245个氨基酸组成，分子量为27000 Da，其最适pH值为5.5，主要存在于前列腺、精囊、附睾、毛囊及肝脏中[2]。
5alpha;-还原酶抑制剂按结构可分为甾体类和非甾体类，甾体类又包括以下各类型。
氮杂类化合物是甾体5alpha;-还原酶抑制剂的主要种类之一，其根据生物电子等排原理，以氮原子替代甾体骨架上不同位置的亚甲基，对甾体分子构象并不会造成很大的改变，其中主要以4-氮杂、6-氮杂、19-失碳-10-氮杂为主。
雄甾-3-羧酸类化合物中，C-3位羧酸根可作为亲核基团与二元复合物（E-NADPH）的亲电残基发生特异性结合，从而抑制DHT的生成。该类化合物对于5alpha;-还原酶的抑制活性关键在于A环与B环的不饱和度及C-17beta;取代基的结构。A环Delta;3,4较Delta;2,3更利于活性的增加，且随着不饱和度的增加，活性逐渐增强， C-6位引入取代基，则活性明显下降 [3]。
孕酮又名黄体酮，是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，1970年Tan在研究人体皮肤中5alpha;-还原酶动力学特征性时，发现孕酮具有抑制5alpha;-还原酶的活性，由此以孕酮作为先导物，陆续开发报道出一系列孕酮衍生物，并具有良好的5alpha;-还原酶抑制活性。C-4位引入取代基或将17alpha;-羟基进行酯化有利于活性的提升，其中，C-17位的取代基对5alpha;-还原酶抑制活性的产生至关重要。
研究发现，一些甾体天然产物也表现出对5alpha;-还原酶的抑制活性。在东亚地区，真菌灵芝的子实体被用于治疗人类各种疾病，如癌症、高血压、肝炎、肾炎等。Kondo从灵芝的子实体中提取分离出一系列氧合的羊毛甾烷型三萜类化合物，经测定具有5alpha;-还原酶抑制活性，其中化合物58~60对于5alpha;R-I显示出良好的抑制活性。C-26位具备酸性基团是这一系列化合物具有5alpha;-还原酶抑制活性的关键所在。
上市药物非那雄胺对于BPH的治疗效果虽佳，但其副作用诸如性功能障碍、男子乳腺发育、肌肉组织生长阻碍等给患者带来极大困扰。据文献报道，此类副作用源自于甾体母核，故而对于非甾体5alpha;-还原酶抑制剂的研发引起极大关注[4]。
氮杂类抑制剂是甾体类5alpha;-还原酶抑制剂的主要种类之一，对于该类结构的改造方式主要是去除甾体的D环结构，并对C环进行芳构化。Lilly公司首次研发出苯并喹诺酮类衍生物用于模拟4-氮杂甾体抑制剂，该类结构大多为5alpha;R-I抑制剂，已有化合物进入临床试验。对该化合物进行结构修饰结果表明，内酰胺结构、AB环的角甲基及饱和度对5alpha;R-I的抑制活性起到关键作用。
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