4,6-二氯-2-甲基嘧啶的质量标准研究文献综述

选题的依据和意义：

1. 依据

4,6-二氯-2-甲基嘧啶是合成抗癌药物达沙替尼的重要中间体。达沙替尼是一种口服的小分子多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFbeta;受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。达沙替尼主要用于治疗包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的肥城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者^[2]。4,6-二氯-2-甲基嘧啶在药学领域的作用十分重要，它在促肾上腺皮质素释放激素抑制剂^[3]和gamma;-氨基丁酸受体别构调节物的合成中均有广泛的应用^[4]。

2.意义

建立4,6-二氯-2-甲基嘧啶的质量标准，从而控制其质量，为中间体质量检查提供方法支持，为质量评估提供依据，4,6-二氯-2-甲基嘧啶是化工行业运用比较广泛的中间体，在此次研究中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶作为合成抗癌药物达沙替尼的重要中间体，主要研究它的质量对达沙替尼质量的影响，其质量标准的研究能够更好地指导达沙替尼的标准制定，从而更有效地控制其在临床应用的有效性和合理性。

国内外研究现状：

4,6-二氯-2-甲基嘧啶只是合成抗癌药物达沙替尼的中间体，而药典里收录的是成品检验，中间体检验标准是企业内部自行设定的标准，是在国家药典的规定下建立的质量标准，俗称企业内控标准。所以国内外对其研究的资料较少。目前国内仅有对其进行合成工艺研究的资料^[5]。

参考文献：

[1] 中国药典2015年版二部[S].2015.

[2] Paul L.McCormack，Susan J.Keam.Dasatinib[J].Drugs， 2011，71（13）: 1771-1795.

[3] Guery，S.，Floersheim，P.,Kaupmann，K.，Froestl，W.Syntheses and optimization of new GS39783 analogues as positive allosteric modulators of GABAB receptors[J].Bioorganic amp; Medicinal Chemistry Letters，2007,17（22）:6206-6211.

[4] McCluskey，A.，Keller，P.A.，Morgan，J.，Garner，J.Synthesis，molecular modeling and biological activity of methyl and thiomethyl substituted pyrimidines as corticotropin releasing hormone type 1 antagonists[J].Organic Biomolecular Chemistry，2003,1（19）:3353-3361.

[5] 陈磊祥，邓胜松，管秋香，等.4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成工艺研究[J].安徽化工，2012,38（4）：34-37

主要研究内容：

1.4,6-二氯-2-甲基嘧啶的鉴别。

2.4,6-二氯-2-甲基嘧啶含量的测定。

3.有关物质、残留溶剂、水分以及炽灼残渣的检查。

4.综合评估4,6-二氯-2-甲基嘧啶的质量，制定4,6-二氯-2-甲基嘧啶质量标准。

主要研究方法（实验设计）及主要技术路线：

1. 研究方法

1.1利用红外光谱仪鉴别4,6-二氯-2-甲基嘧啶。

1.2选择高效液相色谱法检查有关物质。

1.3利用气相色谱法检查残留溶剂。

1.4选择费休式水分测定法检查水分。

1.5选择高效液相色谱法测定4,6-二氯-2-甲基嘧啶的含量。

2 技术路线

取样、检查性状和熔点、红外鉴别、检查、含量测定、数据处理

2.1取样：照《原辅料取样规程》（SOP-QA-001）取样。

2.2检查性状和熔点:性状目测，目测，应为白色至淡黄色结晶性固体或粉末；熔点照《熔点测定操作规程》（SOP-CU-QC-11）检查。

2.3红外鉴别：照《红外分光光度法操作规程》（SOP-CU-QC-73）检查，本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱一致。

2.4检查：有关物质、残留溶剂、水分、炽灼残渣。

2.5含量测定：选择特定的色谱条件，对其进行线性关系考察、稳定性试验、精密度试验、重复性试验、回收率试验及样品测定。

2.6数据处理：通过上述实验步骤，得出数据，对数据进行分析讨论。

研究进度及具体时间安排：

2017年2月15日—2017年3月12日 实习开始，确定课题检索文献，撰写开题报告。

2017年3月13日—2017年3月24日 准备工作，检索文献，撰写开题报告。

2017年3月25日 上传开题报告。

2017年3月26日—2017年5月26日 实验并完成论文初稿。

2017年5月27日—2017年6月8日 修改论文，答辩。

预期结果：

1. 红外鉴别效果良好。
2. 高效液相色谱法测定4,6-二氯-2-甲基嘧啶精密度、准确度良好。
3. 4,6-二氯-2-甲基嘧啶质量标准制定高于国家药典要求。

目前工作进展情况：

1. 中外文文献检索完成
2. 实验仪器以及药品等各项准备工作完成
3. 实验进行中。